抗生素是现代医学的关键：如果没有抗生素，任何有开放性伤口或需要手术的人都将面临危险感染的风险。然而，随着越来越多的耐药菌株的进化，我们继续面临全球抗生素危机。相比之下，全新抗生素的发现速度要慢得多。

来自未知环境的新希望

但我们有理由抱有希望:目前所有获准使用的抗生素中，有70%来自土壤中的放线菌，而地球上的大多数环境中的放线菌还没有被开发。因此，把研究重点放在其他栖息地的放线菌上是一个很有前途的策略——尤其是在像北冰洋这样未开发的环境中——特别是如果这能产生既不能直接杀死细菌也不能阻止它们生长，只会降低它们的“毒性”或致病能力的新分子。这是因为在这些条件下，目标致病菌株很难进化出耐药性，而这些抗毒化合物也不太可能引起不必要的副作用。

先进的筛选分析揭示新的化合物

“在我们的研究中，我们利用高含量筛选法(FAS-HCS)和Tir易位法专门鉴定放线菌提取物中的抗毒和抗菌化合物，”Päivi Tammela博士说，他是芬兰赫尔辛基大学的教授，也是《 Frontiers in Microbiology》发表的这项新研究的通讯作者。“我们在来自北冰洋的放线菌中发现了两种不同的化合物:一种是抑制致病性大肠杆菌(EPEC)毒力而不影响其生长的大磷脂，另一种是抑制生长的化合物。”

这些候选化合物的高通量自动筛选使用先进的工作流程设计，以处理微生物提取物的复杂性。Tammela和他的同事开发了一套新的方法，可以同时测试数百种未知化合物的抗毒和抗菌作用。他们的目标是一种EPEC菌株，这种菌株会导致五岁以下儿童严重甚至致命的腹泻，尤其是在发展中国家。EPEC通过附着在人体肠道细胞上而引起疾病。一旦附着在这些细胞上，EPEC就会将所谓的“毒力因子”注入宿主细胞，劫持其分子机制，最终杀死宿主细胞。

抗毒和抗菌化合物的发现

这些被测试的化合物来自于四种放线菌，这些放线菌是在2020年8月挪威科考船“Kronprins Haakon”的一次探险中从斯瓦尔巴群岛附近的北冰洋采样的无脊椎动物中分离出来的。然后培养这些细菌，提取它们的细胞，并将它们的内容物分离成部分。然后在体外对EPEC粘附于培养的结直肠癌细胞进行测试。

研究人员发现了两种以前未知的具有不同生物活性的化合物:一种来自红球菌属的一种未知菌株(T091-5)，另一种来自Kocuria的一种未知菌株(T160-2)。T091-5中的化合物被鉴定为一种大型磷脂，通过抑制肌动蛋白基基的形成和EPEC与宿主细胞表面Tir受体的结合，显示出强大的抗毒作用。从T160-2中提取的化合物通过抑制EPEC细菌的生长表现出较强的抗菌性能。

有希望的结果和下一步

详细分析表明，T091-5的磷脂不会抑制细菌生长，使其成为抗毒治疗的有希望的候选者，因为它降低了耐药性发展的可能性。相反，来自T160-2的化合物被发现抑制生长，并且正在进一步研究其作为新型抗生素的潜力。

研究人员使用HPLC-HR-MS2分离并鉴定了这些化合物，磷脂的分子量约为700，其在破坏EPEC与宿主细胞之间相互作用方面的特殊作用。Tammela说:“下一步是优化化合物生产的培养条件，分离出足够数量的每种化合物，以阐明它们各自的结构，并进一步研究它们各自的生物活性。”