肺结核是一种令人困惑的灾祸。它是世界上传染病死亡的主要原因，但据估计，这些死亡人数可能占结核分枝杆菌(Mtb)感染人数的5%。抗生素可以挽救一些结核分枝杆菌患者的生命，但在感染的流行程度和其影响的目标严重程度之间仍然存在鸿沟。越来越多的证据表明，对结核病的遗传脆弱性是造成这一差距的原因。

现在，洛克菲勒大学的研究人员发现了另一种罕见的突变，这种突变使其携带者更有可能患上结核病，但奇怪的是，它不会患上其他传染病。最近发表在《Nature》杂志上的这一发现可能会颠覆长期以来对免疫系统的假设。

人们早就知道，后天缺乏一种叫做TNF的促炎细胞因子与患结核病的风险增加有关。目前，由Rockefeller's Stéphanie Boisson-Dupuis和Jean-Laurent Casanova领导的这项研究揭示了肿瘤坏死因子缺乏的遗传原因，以及潜在的机制:肿瘤坏死因子缺乏使肺部特定的免疫过程丧失能力，导致严重的——但令人惊讶的是——疾病。

研究结果表明，长期以来被认为是免疫反应的关键刺激剂的肿瘤坏死因子实际上可能发挥的作用要小得多，这一发现具有深远的临床意义。圣吉尔斯人类传染病遗传实验室的负责人Jean-Laurent Casanova说:“过去40年的科学文献已经将各种各样的促炎功能归因于TNF。但除了保护肺部免受结核病侵害之外，它在炎症和免疫方面的作用可能有限。”

罕见的风险

Casanova的实验室20多年来一直在研究结核病的遗传原因，通过在几个国家的实地工作和世界各地广泛的合作医生网络。他们维护着一个不断增长的全外显子组序列数据库，这些数据库来自迄今为止超过25000名的全球患者。其中约2000人患有结核病。

多年来，他们已经发现了几种罕见的基因突变，这些突变使一些人容易感染结核病。例如，CYBB基因的突变可以使一种叫做呼吸爆发的免疫机制失效，呼吸爆发会产生一种叫做活性氧(ROS)的化学物质。尽管它的名字听起来像肺，但呼吸爆发发生在全身的免疫细胞中。

活性氧帮助被称为吞噬细胞(来自希腊语，意为“吃”)的吞噬病原体的白细胞摧毁它们吞噬的入侵者。如果不产生活性氧，这些病原体就会不受控制地繁殖，导致使人衰弱的并发症。因此，这种CYBB突变的携带者不仅容易感染结核病，而且容易感染各种各样的传染病。

在目前的研究中，研究小组怀疑，类似的先天免疫错误可能是哥伦比亚两个人——一名28岁的妇女和她32岁的堂兄——反复因严重肺部疾病住院治疗的严重复发性结核病感染的原因。在每个周期中，他们最初对抗结核抗生素反应良好，但在一年内，他们又生病了。

然而，令人费解的是，他们的长期健康记录显示，他们的免疫系统功能正常，其他方面都很健康。

明显的不足

为了找出为什么他们特别容易得结核病，研究人员对这两个人进行了全外显子组测序，并对他们各自的父母和亲戚进行了遗传分析。

这两个人是他们的大家庭中仅有的TNF基因突变的成员，该基因编码与多种生物过程的调节有关的蛋白质。肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor)的简称，TNF的增加也与多种疾病有关，包括感染性休克、癌症、类风湿关节炎和恶病质，这些疾病会导致危险的体重下降。

这种蛋白质主要由一种叫做巨噬细胞的吞噬细胞分泌，巨噬细胞依靠呼吸爆发产生的活性氧分子来消灭它们消耗的病原体。

在这两名患者中，TNF基因未能发挥作用，阻止了呼吸破裂的发生，从而阻止了ROS分子的产生。结果，患者肺内的肺泡巨噬细胞被结核分枝杆菌侵染。

“我们知道呼吸爆发对于保护人们免受各种分枝杆菌的侵害很重要，但现在我们知道肿瘤坏死因子实际上是在调节这一过程，”Boisson-Dupuis说。“当肺泡巨噬细胞中缺少它时，人们就会容易感染空气传播的结核病。”

她补充说:“令人惊讶的是，我们研究的对象是从未患过其他传染病的成年人，尽管他们反复接触过这些传染病的微生物。他们显然有选择性地面临患结核病的风险。”

治疗的潜力

这一发现还解决了一个长期存在的谜团，即为什么用于治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病的TNF抑制剂会增加感染结核病的几率。没有TNF，防御它的关键部分就失效了。

这些发现可能会导致对TNF在免疫功能中的作用的彻底重新评估，以及新的治疗可能性。Casanova说:“肿瘤坏死因子是对结核分枝杆菌免疫所必需的，但它对许多其他病原体的免疫似乎是多余的。所以问题是，还有哪些促炎细胞因子在做我们认为TNF所做的工作?如果我们能发现这一点，我们可能能够阻断这些细胞因子而不是肿瘤坏死因子来治疗炎症起作用的疾病。”