基因突变是癌症的主要原因。它们可以改变蛋白质的形状和功能，改变细胞的正常功能。根据世界上使用最广泛的癌症突变数据库COSMIC，有626个基因发生突变时，会导致不受控制的细胞生长和存活。这些都是关键的药物靶点。

该研究预测，非突变机制也同样普遍。研究人员使用一种算法找到了813个基因，这些基因通过一种经常被忽视的分子机制——剪接——的改变来帮助癌细胞增殖。与突变一样，剪接可以通过药物来控制疾病的进展。

“当考虑到拼接等非突变机制时，我们认为控制癌症的潜在基因靶点可能会增加一倍。这些不是典型的致癌基因，而是代表了一类全新的潜在癌症驱动因素，可以单独针对它们，也可以与现有策略协同作用。这是一个令人难以置信的令人兴奋的新领域，”该研究的共同通讯作者、CRG的博士生Miquel Anglada-Girotto解释说。

该研究发现，与突变的癌症驱动基因相比，通过剪接驱动癌症的候选基因之间几乎没有重叠。在这项研究中发现的基因中，只有大约十分之一(74个，或9.1%)也在COSMIC数据库中。绝大多数(508个，或62.5%)是潜在的癌症驱动因素，因为它们不符合传统的以突变为中心的疾病模型，因此被忽视了。

“这告诉我们，剪接可能是一种很大程度上独立的驱动癌症的机制，是众所周知的突变途径的补充。这也解释了为什么这些潜在的目标在历史上被忽视，因为癌症研究主要集中在突变上，”Anglada-Girotto补充说。

一种叫做“spotter”的算法

剪接是一种常被癌症劫持的机制。当正常细胞制造蛋白质时，它们首先从基因中复制DNA，并创建指令的初始草案。细胞通过剪接将不需要的片段(内含子)剪掉，并将重要的信息片段(外显子)粘在一起。

癌细胞在剪接过程中包括或排除特定的外显子，以从单个基因中产生不同版本的蛋白质，其中一些可以促进癌症的生长，生存或耐药性。这有助于癌症适应不同的环境或压力，使它们更具攻击性，更难治疗。

从历史上看，研究人员一直专注于已经被怀疑与癌症有关的特定剪接事件或基因。目前的研究采用了一种更广泛、“无偏见”的方法，系统地分析了整个基因组的剪接，以确定新的潜在的癌症驱动剪接事件。

研究人员创造了一种名为spotter的算法。该模型通过大量的遗传数据来发现癌细胞在剪接过程中选择了哪些外显子来帮助生长。Spotter分析了来自许多不同类型癌细胞的数据，以找出哪些外显子对细胞存活很重要。

spotter不仅可以识别潜在的癌症驱动外显子，然后我们可以追溯到基因，而且还可以在任何给定的癌症样本中对哪些外显子比其他外显子更重要进行排序。“我们可以用它来实验验证每个外显子，这样算法做出的预测就得到了证实。”Anglada-Girotto说。

在现实世界中测试预测

虽然spotter是一个通过剪接预测潜在致癌基因的强大工具，但它仍然只是一个预测模型。为了验证其预测是否在现实世界中成立，研究人员研究了来自13种不同类型癌症的近7000名患者样本的大型数据集。

众所周知，剪接在侵袭性、快速生长的癌症中起着更重要的作用。研究人员使用spotter来测试该算法是否能找到负责的特定外显子。他们使用该算法筛选出8个外显子，并设计合成药物来靶向它们在癌细胞系中的剪接。正如预期的那样，这些药物对快速生长的癌细胞特别有效。

“spotter可以帮助我们超越对剪接在癌症中的作用的一般理解，更详细地了解基因的哪些特定部分被癌细胞劫持。从本质上讲，这是一种寻找新的，高度特异性治疗靶点的方法，”该研究的共同通讯作者兼基因组调控中心主任Luis Serrano博士说。

推进“精准肿瘤学”

研究人员还测试了spotter在预测癌症对药物反应方面的潜力。剪接的变化可以改变基因及其产生的蛋白质对治疗分子的反应。该研究探索了某些外显子的剪接如何影响癌细胞对这些药物的敏感性。

研究人员将spotter的预测与大规模实验的数据相结合，以确定与药物敏感性相关的外显子。他们利用这些数据建立模型，预测癌细胞对特定药物的反应。研究人员用49名卵巢癌患者的数据测试了他们的模型，发现它可以可靠地区分哪些患者可能对化疗更有抵抗力或更敏感。

该研究的共同通讯作者、基因组调控中心主任Luis Serrano博士说:“这可能是一种补充策略的一部分，可以了解患者的癌症生物学，帮助肿瘤学家确定癌症治疗的最佳风险-收益权衡，并最终改善患者的预后。”

在他们的研究成果转化为临床应用之前，研究人员必须克服重要的限制。虽然spotter可以识别潜在的癌症驱动外显子，但这些预测需要大量的实验验证才能确认它们在癌症中的作用。这项研究在细胞系中测试了一些预测，但研究人员需要在更多的癌症类型和患者样本中进行更广泛的验证。

“从计算预测和细胞系实验到有效的临床治疗需要时间和许多挑战。然而，由于剪接还没有像突变那样得到广泛的研究，因此仍有大量的未知领域有待探索，这些领域的新发现已经成熟，其中一些可能会改变我们对癌症的看法和治疗方式，”Serrano博士总结道。