前列腺癌是全球男性中第二常见的癌症，仅次于肺癌。仅在美国，每年就有近30万新病例被诊断出来。虽然减少睾丸激素和其他男性激素可以有效治疗前列腺癌，但一旦疾病发展为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)，这种方法就无效了。在这个阶段，癌症进展迅速，并对传统的激素治疗和化疗产生抗药性。

对抗mCRPC的一个聪明的策略是利用这些肿瘤细胞通常过度表达一种叫做前列腺特异性膜抗原(PSMA)的膜蛋白。具体来说，靶向α治疗就是将放射性原子(如锕-225 (²²⁵Ac))附着到与PSMA强结合的化合物上。随着放射性原子的衰变，它会释放出对附近的肿瘤细胞有害的α粒子。然而，考虑到²²⁵Ac的现有产量非常低，且衰变产生多个发射α-的子放射性核素，导致非靶组织的意外辐照，科学家们正在寻找更可行的替代品。

砹-211 (²¹¹At)是一种易于处理的α-发射放射性核素，半衰期为7.2小时，由于²¹¹At在衰变过程中只发出一个α粒子，它的衰变子产物的潜在放射性毒性可以忽略不计。砹-211可以使用30 MeV回旋加速器产生，²¹¹At标记的PSMA衍生物有望成为多功能靶向α治疗化合物。

在最近的一项研究中，由日本千叶大学的Tomoya Uehara教授领导的研究小组开发了一种新的化合物，使用这种不同的α粒子发射的放射性核素：砹-211 (²¹¹At)用于前列腺癌的靶向α治疗，他们的研究解决了靶向α治疗中困扰²¹¹At基化合物的主要问题之一：脱砹。研究结果发表在EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry2024年第9卷上，该团队的其他成员包括来自千叶大学的Hiroyuki Suzuki和Kento kanannaka，以及来自福岛医科大学的Kazuhiro Takahashi。

简单地说，脱砹是指一个自然发生的过程：体内酶从整个化合物中切割211At原子，使得治疗部分（²¹¹At）与PMSA靶向部分分离——这不仅使药物无法治疗癌症本身，而且还会向身体的其他组织释放放射性载荷，从而损害肝脏、胃和肾脏。为了开发能体内稳定的²¹¹At标记-PSMA靶向结构，Tomoya Uehara教授团队设计并合成了使用新戊基(NpG)结构的²¹¹At标记PSMA靶向衍生物，该结构可以在体内稳定保留²¹¹At不被体内酶切掉。他们还评估了新的结构在正常小鼠和荷瘤小鼠中的生物分布。

这种具有两个羟基的新戊基结构（'NpG结构'）作为²¹¹At标记的片段，可以在体内稳定地保留²¹¹At，”Uehara解释说，“基于这些过去的结果，我们假设NpG结构可用于设计各种²¹¹At标记的PSMA靶向衍生物。”该团队通过设计和合成一对这样的衍生物来测试他们的理论——在NpG结构和PSMA靶向区域之间含有不同手性的谷氨酸连接——NpG-L-PSMA和NpG-D-PSMA。

因为125I更更容易获得，研究人员首先使用碘-125 (¹²⁵I)与这些化合物结合进行了测试。通过对人前列腺癌细胞系肿瘤小鼠的实验，他们发现[¹²⁵I]I-NpG-D-PSMA和[¹²⁵I]I-NpG-L-PSMA在胃和甲状腺中的蓄积都很低，这表明它们具有很高的体内抗脱碘稳定性。然而，[¹²⁵I]I-NpG-D-PSMA在肿瘤组织中的蓄积高于[¹²⁵I]I-NpG-L-PSMA。

因此，研究小组继续进行另一系列实验，使用的是[²¹¹At]At-NpG-D-PSMA。结果表明这种化合物在肿瘤中具有高蓄积性，而在肝脏和胃等重要器官中的蓄积性较低。结果突出了NpG-D-PSMA用于靶向α治疗的潜力。

“我们的研究表明，新戊基结构可以在体内稳定地容纳²¹¹At和¹²⁵I等放射性卤素，可能适用于肿瘤靶向剂。使用新戊基二醇结构作为放射性卤素标记片段，可以为各种类型的肿瘤生产核药物，从而为人类福利做出巨大贡献，”作者总结道。如果幸运的话，这一领域的进一步发展将很快扩展我们对抗具有挑战性的转移性癌症的武器库，为受影响的人点燃希望的灯塔。”