一组巴西研究人员发现了对抗真菌感染的新治疗策略的潜在目标——更具体地说，是由烟曲霉引起的真菌感染。一篇报道这一发现的文章发表在《Communications Biology》杂志上。

该菌种和其他曲霉真菌可导致侵袭性肺曲霉病(IPA)等并发症，这是一种可能致命的感染，仅发生在免疫系统较弱的患者中，例如在重症监护病房(icu)住院的患者。根据病人的病情，IPA的死亡率从20%到72%不等。

“我们发现，沉默特定基因可以降低毒力。当它被删除时，真菌仍然存活，但重要的生物过程受到影响，使真菌的毒性降低，并增加了被现有药物甚至被人体免疫系统消除的可能性，Natália该文章的第一作者Sayuri Wassano说。该研究是在她获得FAPESP奖学金在坎皮纳斯州立大学生物学研究所(IB-UNICAMP)攻读博士学位期间进行的，是FAPESP支持的一个项目的一部分。

对现有抗真菌药物的耐药性是常见的，慢性IAP患者可能需要数年时间接受治疗。现有的治疗方法也可能有副作用，比如呕吐和头痛。

“近年来，很少有新的抗真菌药物被批准使用。然而，可以与已经使用的其他分子具有互补作用的分子已经显示出巨大的潜力，并且极有可能获得批准，”该文章的共同通讯作者、IB-UNICAMP教授André Damasio说。

另一位通讯作者教授Nilmar Moretti和Damasio属于国家人类致病真菌科学技术研究所(NIST)。

FAPESP支持的另一个研究小组最近为一种新型化合物申请了专利，该化合物与市售抗真菌药物结合使用，可以对抗耐药真菌。参与这项研究的两名研究人员是这篇文章的合著者(详见:https://agencia.fapesp.br/41848)。

研究小组的下一步工作包括寻找一种使sirtuin E失活的分子，这种蛋白质在六种测试中产生了最好的结果。如果他们找到了，它可以作为一种药物的基础，使真菌对现有药物更敏感。

研究中分析的这类蛋白质也存在于人体中，在几个细胞和生理过程中发挥作用。研究人员发现，在真菌和人类体内，25%的sirtuins是相同的;低百分比意味着sirtuin可能是一种安全的药物靶标。

“这对未来抑制人类sirtuin和真菌sirtuin的药物来说不一定是坏事，但这是我们应该注意的事情。只要益处显著，新药的边际副作用是可以接受的，”Damasio说。

寻找新的抗真菌药物的困难之一恰恰是在真菌和人类中发现的一些蛋白质之间的相似性。原因是，从进化的角度来看，我们更接近真菌，而不是细菌。来自共同祖先的基因在人类和真菌中都被保存了下来。这在一定程度上解释了为什么有可能生产出这么多对抗细菌的药物。

世卫组织对曲霉属予以优先重视

为了得到他们的结果，研究人员培育了7种烟曲霉突变菌株，其中一种突变菌株的6个sirtuin被删除，而另一种不同的sirtuin通过CRISPR-Cas9基因编辑技术被灭活。

在实验室培养皿中培养，不产生六种sirtuin中的任何一种的突变体和不含基因sirE(产生sirtuin E蛋白)的突变体在37°C(人体的平均正常温度)下的生长速度低于野生菌株。

然后，研究人员用野生菌株和没有sirE的突变菌株感染小鼠。感染突变真菌的小鼠没有发病，而感染野生菌株的小鼠在六天后死亡。

“我们无法确切确定是什么使这种菌株更具毒性，但分析显示了几种可能性。瓦萨诺在美国威斯康辛大学麦迪逊分校实习期间进行了部分实验，研究中的基因似乎调节了细胞壁完整性和次级代谢物的产生等关键功能，这些代谢物有助于抵御人体免疫系统的攻击。”

Wassano和Damasio是另一篇文章的合著者，该文章是关于不产生SirE的突变体的，报告了由威斯康星大学麦迪逊分校的研究小组领导的一项研究。

市场上新的抗真菌药物和耐药菌株的出现使世界卫生组织(WHO)将烟曲霉列为真菌优先病原体，以指导研究、开发和公共卫生行动。

Sirtuin E deacetylase is required for full virulence of Aspergillus fumigatus