Leber先天性黑朦 (LCA)是一组罕见的遗传性视网膜疾病，患者从婴儿开始视力严重下降，通常在儿童早期就失去了大部分视力。与Leber先天性黑朦发病有关的20多个基因最常参与光感受器纤毛转运、光转导、视觉周期和光感受器发育。其中GUCY2D编码视网膜鸟苷环化酶1 (RETGC-1)——这是一种在光感受器中表达的蛋白质，通过重新合成环鸟苷单磷酸来促进光传导，使光感受器在光暴露后恢复到适应黑暗的状态。Leber先天性黑朦1型(LCA1)是由GUCY2D缺陷引起，是Leber先天性黑朦最严重的形式之一，导致高达20%的病例。尽管存在严重的视觉功能缺陷，但基于光学相干断层扫描(OCT)显示其光感受器结构相对保存完好。由于视网膜结构在很大程度上保持完整，若能够将功能RETGC-1恢复到正常光感受器，就可能改善LCA1患者的视力。

虽然历史上没有治疗莱伯先天性黑朦的方法，但基因治疗正在成为遗传性视网膜疾病的一个有前途的领域。首个用于遗传性视网膜疾病的基因疗法voretigene neparvovec-rzyl (Luxturna, Spark Therapeutics, Philadelphia, PA, USA)于2017年获批用于治疗由RPE65突变引起的Leber先天性黑蒙症。这种视网膜下基因治疗改善了功能性视力，大多数患者耐受良好从那时起，几种视网膜基因疗法已经在开发和临床试验中。

患有宾夕法尼亚大学Perelman医学院的研究人员开展了一项基因治疗的1/2期临床试验，评估一种视网膜下AAV5基因治疗LCA1的药物ATSN-101的安全性和初步疗效，ATSN-101是目前唯一针对LCA1的基因疗法。结果显示，在接受最高剂量的治疗后，一些患者的视力改善了100-10000倍。这项研究报告发表在9月新一期的《the Lancet》。该研究提供了ATSN-101治疗后12个月的所有患者的1/2期试验的安全性和有效性数据。

试验内容

一共15例经证实的GUCY2D双等位基因突变患者纳入了这项1/2期研究，包括3名儿童。所有受试者都有严重的视力丧失，他们的最佳视力指标等于或低于20/80，这意味着如果一个视力正常的人能清楚地看到80英尺外的物体，这些患者必须至少移动到20英尺才能看到它。眼镜对这些患者的益处有限，因为它们只能矫正眼睛的光学聚焦能力异常，无法解决视力丧失的医学原因，如遗传性视网膜疾病，如LCA1。

所有患者均接受单侧视网膜下注射ATSN-101。在第一个剂量递增阶段，三个成人队列(每组n=3)接受三个递增剂量:1.0 × 10¹⁰ vg/眼(低剂量)、3.0 × 10¹⁰ vg/眼(中剂量)和1.0 × 10¹¹ vg/眼(高剂量)注射，在每个剂量水平之间进行评估，以确保在下一个队列增加剂量之前它们是安全的。研究的第二个剂量扩大阶段仅对一个成人队列(n=3)和一个儿科队列(n=3)进行高剂量治疗，这是在对先前队列进行安全性评估后进行的。主要终点是治疗中出现的不良事件(TEAE)的发生率，次要终点包括全场刺激试验(FST)和最佳矫正视力(BCVA)。并进行了多亮度迁移率测试。报告了12个月主要研究期间的数据。

试验发现

患者在2019年9月12日至2022年5月5日期间入组。共观察到68例不良事件，其中56例与手术有关。没有严重的不良事件与研究药物相关。眼部炎症轻微，类固醇治疗可逆转。对于接受高剂量治疗的患者，黑暗适应全场刺激试验的平均变化为20.3分贝(dB;在第12个月(白色刺激)时，治疗组的95% CI为6·6至34·0)，未治疗组的95% CI为1.1 dB(-3·7至5.9)，第28天首次观察到改善，并持续了12个月(p= 0.012)。最佳矫正视力也有适度改善(p= 0.10)。六名高剂量患者接受了在不同光线水平下进行活动过程的测试，其中三人获得了可能的最高分。其他测试使用视力表或测量患者在黑暗环境中感受到的最微弱的闪光。在接受最大剂量治疗的9名患者中，有2人的视力改善了1万倍。

解释

治疗12个月后，ATSN-101耐受性良好，无药物相关的严重不良事件。在接受高剂量治疗的患者中，视网膜敏感性的临床显著改善得以持续。

该研究的主要作者、眼科研究教授、遗传性视网膜变性中心联合主任 Artur Cideciyan博士说:“这1万倍的改善就像病人在月光下的户外能够看到周围的环境，而不是在治疗前需要明亮的室内照明。”“一位病人报告说，他第一次能够在午夜的户外借助篝火的光导航。”“尽管我们之前预测LCA1有很大的视力改善潜力，但我们不知道几十年失明后患者的光感受器对治疗的接受程度如何。”“看到基因治疗可以非常有效，这是非常令人满意的。”

研究确定了基因疗法的安全性及其不同的剂量水平。研究人员确实发现一些患者有副作用，但绝大多数与手术本身有关。最常见的副作用是结膜出血，眼睛透明表面下的小血管破裂，然后愈合。两名患者的眼部炎症在服用了一个疗程的类固醇后得到了逆转。没有与研究药物相关的严重副作用。

这项研究是在宾夕法尼亚大学另一项成功的眼科试验之后进行的，该试验使患有不同形式LCA的患者恢复了视力。在2024年早些时候，CRISPR-Cas9基因编辑被用于改善许多患有与CEP290基因突变相关的LCA的患者的视力。

“在我们最近的临床试验中，治疗的成功与我们早期的经验相结合，为大约20%由遗传性视网膜变性引起的婴儿失明带来了可行的治疗希望，”Aleman说。“现在的重点是完善治疗方法，并在确认安全性后治疗这些疾病的早期表现。我们希望类似的方法能在其他形式的先天性视网膜失明中取得同样积极的结果。”