St. Jude儿童研究医院的科学家们使用低温电子显微镜生成了10种URAT1的结构，URAT1是一种与痛风有关的蛋白质。痛风是一种由尿酸水平过高引起的关节炎，尿酸是嘌呤代谢的副产品。URAT1是一种调节尿酸水平的转运蛋白，控制其在肾脏中的重吸收。尽管URAT1是用于治疗痛风的药物的靶标，但人们对URAT1的工作原理以及突变或药物如何影响其活性知之甚少。URAT1的新结构，结合底物和抑制剂，阐明了URAT1转运尿酸的机制，并为未来的药物发现工作提供了见解。研究结果发表在今天的《细胞研究》杂志上。 

代谢物产生和去除的平衡是一个主要由肾脏精心安排的精细调节过程。无论是增加还是减少代谢物的清除，都会对整个身体产生影响。尿酸是嘌呤代谢的副产物，嘌呤产生对DNA和RNA合成至关重要的化合物。当尿酸盐积累时，它会形成晶体，积聚在关节中，引起痛风。URAT1就像一个繁忙俱乐部的门卫，通过将氯离子从肾细胞中移出来促进尿酸盐的重新进入。 

对精确沟通的更全面的看法 

尽管它与痛风等疾病有着重要的联系，并且在代谢稳态中起着基本作用，但人们对URAT1的工作原理知之甚少。有一些治疗痛风的方法，但同样的，人们对它们是如何起作用的知之甚少。结构生物学系Chia-Hsueh Lee博士试图填补这一知识空白。Lee说:“我们很有兴趣看看我们是否可以研究这种转运体的结构机制，最终目标是开发更好的药物来治疗痛风。” 

URAT1是SLC22转运蛋白家族的一员，虽然一些结构对其他家族成员可用，但它们都显示蛋白质向细胞内部开放(面向内的状态)。“如果你想知道特定转运体的机制，那么你拥有的构象越多越好，在我们的案例中，我们捕获了三种不同的确认:面向内，面向外，还有第三种，称为闭塞状态，这意味着通往细胞内部和外部的通道都被阻挡了。” 

他们发现URAT1的功能与SLC22家族的其他成员完全不同。“URAT1的氨基酸序列表明，它已经进化到使用不同的底物，但没有结构，很难分辨哪些氨基酸真正重要，有了这些结构，我们现在确切地知道哪些特定的氨基酸与底物相互作用，这些氨基酸与其他SLC22转运蛋白不同。” 

结构使药物和疾病机制合理化 

研究人员通过获得URAT1在三种痛风治疗药物(lesinurad、verinurad和dotinurad)存在下的结构来跟踪这项机制研究。“我们可以非常清楚地看到抑制剂，在所有三种结构中，URAT1都处于内向状态。这种清晰度表明抑制剂在保持蛋白质的这种构象方面非常有效，从这些观察中，我们得出结论，这些药物是通过将URAT1锁定在内向状态来起作用的。” 

除了深入了解蛋白质的运输机制和显示痛风药物如何起作用外，这些结构还允许研究人员开始探索与低尿酸血症和其他肾脏疾病相关的URAT1突变背后的原理。“没有结构信息，了解特定突变如何影响转运蛋白的功能是具有挑战性的。现在我们可以将这些基因变异映射到结构上，并解释它们的影响，这是了解与URAT1相关疾病的一大步。”