英国医学研究委员会分子生物学实验室（MRC LMB）和剑桥大学英国痴呆症研究所（UK DRI）的科学家们近日开发出一种大有潜力的新疗法，可以选择性清除与阿尔茨海默病有关的tau蛋白聚集体，并改善小鼠的神经退行性变症状。

研究团队相继在《Science》和《Cell》杂志上发表论文。他们展示了这种基于TRIM21蛋白的新疗法有两方面的优势。首先，他们只破坏了与疾病相关的tau蛋白聚集体，保留了健康的tau蛋白。其次，这种疗法清除了小鼠体内已经形成的tau蛋白聚集体，而不仅仅是阻止新聚集体的形成。

研究人员认为，这种有希望的方法未来也可以应用于其他因蛋白质聚集而引起的脑部疾病，比如运动神经元病、亨廷顿病和帕金森病。

tau蛋白形成神经纤维缠结

在阿尔茨海默病患者的大脑中，两种主要的蛋白质会发生错误折叠并积累形成聚集体：tau蛋白和淀粉样蛋白。tau蛋白形成的神经纤维缠结主要存在于神经细胞内部，随着疾病的进展，这与认知能力下降密切相关。

然而，抗体疗法很难接触到细胞内的tau蛋白，因此它们无法清除细胞内现有的tau蛋白聚集体，充其量只能阻止聚集体扩散。

其他靶向tau蛋白的技术，如反义寡核苷酸（ASO），已经在早期临床试验中被证明可以减少tau蛋白。然而，它们作用于大脑中所有的tau蛋白，因此也会清除“健康的”tau蛋白，故其长期副作用尚不清楚。

发挥TRIM21蛋白的潜能

英国MRC分子生物学实验室Leo James博士之前发现了TRIM21蛋白的独特作用。在细胞外，人体会产生与入侵病毒结合的抗体。当与抗体结合的病毒进入细胞时，TRIM21检测到病毒并将其标记为“垃圾”，然后交给蛋白酶体进行处理。

同一个研究团队在2023年证明，TRIM21可用来破坏与阿尔茨海默病相关的tau蛋白聚集体。通过将与病毒结合的抗体换成与tau蛋白结合的抗体，TRIM21被重新定向，将tau蛋白聚集体交给蛋白酶体去破坏。

TRIM21之所以特别适合于此，是因为它有一种特殊功能——只有当两个或更多的TRIM21蛋白聚集在一起时，蛋白上的RING结构域才能被激活。这意味着只有当TRIM21蛋白与相邻的tau蛋白聚集体结合时，它才会激活并标记其目标。

针对tau聚集体的新疗法

在新的研究中，科学家们利用TRIM21设计了两种针对tau蛋白聚集体的新疗法。

第一种疗法被称为“RING-nanobody”，它将与tau蛋白结合的纳米抗体（一种微型抗体）与TRIM21的RING结构域融合在一起。

第二种疗法被称为“RING-Bait”，它将TRIM21 RING连接到tau蛋白本身的一个拷贝上。与RING连接的tau蛋白起着诱饵的作用。一旦在聚集体中添加多个RING-Bait，它们就会被激活，并导致整个聚集体被破坏。

研究人员将编码TRIM21疗法的DNA递送到含有tau蛋白聚集体的细胞中，发现它能够清除tau蛋白缠结。正如人们预计的那样，“健康”的tau蛋白没有被破坏。

共同通讯作者、剑桥大学英国痴呆症研究所的William McEwan博士称：“我们已经找到了一种方法，不仅可以降解tau蛋白聚集体，还可以让健康的tau蛋白完好无损地发挥作用。新策略超越了目前正在进行临床试验的ASO疗法，因为它可以避免潜在的长期副作用。”

由于不同的神经退行性疾病可能有不同类型的错误折叠tau蛋白，他们在阿尔茨海默病或进行性核上性麻痹患者捐赠的脑组织上测试了这些疗法。RING-Bait疗法能够防止这些患者大脑中的蛋白质诱导的tau蛋白聚集。

小鼠在治疗后行走能力改善

为了让治疗在动物身上起作用，它不仅需要进入大脑，还需要进入大脑内的细胞。为此，研究人员使用了腺相关病毒（AAV）载体。他们将单剂量的基因治疗载体注射到带有tau蛋白聚集体的老龄小鼠体内。

在几周后，接受治疗的动物脑细胞中聚集的tau蛋白数量显著减少。重要的是，在接受RING-Bait治疗后，小鼠的神经退行性变症状有所减缓，运动功能也明显改善。

剑桥大学英国痴呆症研究所的Lauren Miller博士表示：“目前还不清楚特异性去除细胞内的tau蛋白聚集体是否足以阻止疾病的进展。令人鼓舞的是，在我们的模型系统中，RING-Bait方法降低了疾病的严重程度，因为这表明选择性去除tau蛋白聚集体是一种有效的治疗方法。还需要进一步的工作来证明它在人类疾病模型上的益处。”

不过，科学家们也提醒说，还需要大量的开发工作才能在人类身上进行测试，特别是开发一种AAV载体，安全有效地将RING-nanobody或RING-bait疗法递送到人类大脑的细胞中。