《Health Data Science》：Loneliness and Social Isolation with Risk of Incident Non-alcoholic Fatty Liver Disease, UK Biobank 2006 to 2022
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孤独和社交隔离对健康的影响备受关注。本文通过对英国生物银行超 40 万参与者的前瞻性研究发现，孤独和社交隔离独立增加 NAFLD 风险，部分由生活方式、抑郁和炎症因子介导，为 NAFLD 预防提供新方向，值得一读。
研究背景
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是常见慢性肝病，影响约 30% 全球人口，是肝硬化和肝细胞癌的主要前驱疾病。受肥胖流行、糖尿病增多和人口老龄化影响，其全球发病率上升。肥胖、胰岛素抵抗等是 NAFLD 的已知风险因素，NAFLD 还与肝内外疾病及总体死亡率相关。识别新的可改变风险因素和阐明发病机制，有助于分层高危个体，预防 NAFLD。
孤独和社交隔离是影响健康的重要社会决定因素。孤独是社交互动期望与实际差异产生的痛苦情绪，社交隔离指社交联系少。已有研究表明，孤独和社交隔离与慢性疾病及死亡率增加相关，但它们与 NAFLD 风险的关系尚不明确。本研究旨在评估二者与 NAFLD 风险的关联，探索潜在中介因素。
材料和方法
研究人群
英国生物银行是社区前瞻性队列研究，2006 - 2010 年招募超 50 万 37 - 73 岁参与者。本研究排除退出、怀孕、有肝相关疾病等人群，最终 405,073 名参与者纳入分析。研究获多机构伦理批准，参与者均签署知情同意书。
暴露评估
孤独程度通过 2 个问题评估，得分 0 - 2 分；社交隔离通过 3 个问题评估，得分 0 - 3 分。孤独状态分为孤独（2 分）和不孤独（<2 分），社交隔离状态分为隔离（≥2 分）和不隔离（<2 分），并进行敏感性分析。
NAFLD 评估
研究主要终点是 NAFLD（包括非酒精性脂肪性肝炎）发病率，依据国际疾病分类第 10 版代码，通过医院住院记录和死亡登记确定诊断。
协变量评估
收集基线协变量信息，包括年龄、性别等。缺失值按研究队列的众数（分类变量）或中位数（连续变量）赋值。
统计分析
计算随访时间，应用 Cox 比例风险模型分析孤独、社交隔离与 NAFLD 风险的关联，进行多模型调整。评估二者联合效应，进行分层分析和中介分析，测试多种因素作为潜在中介。进行多种敏感性分析，使用 SAS 9.4 和 R 4.3.1 软件分析，设定双侧检验，调整多重检验显著性水平。
结果
参与者基线特征
405,073 名参与者平均年龄 56.2（8.1）岁，46.5% 为男性。19,033 名（4.7%）有孤独感，35,941 名（8.9%）存在社交隔离。有孤独或社交隔离的参与者在性别、种族、吸烟、社会经济地位、BMI、疾病史等方面与其他人存在差异。
孤独、社交隔离与 NAFLD 风险的关联
中位随访 13.6 年，确定 5,570 例 NAFLD 病例。多变量调整模型中，孤独（HR = 1.22）和社交隔离（HR = 1.13）均与 NAFLD 风险增加显著相关。二者联合分析显示，单独社交隔离、单独孤独、二者皆有的参与者 NAFLD 风险均升高，且未发现显著交互作用。
分层分析结果
在不同年龄、性别等亚组中，孤独 - NAFLD 或社交隔离 - NAFLD 关联估计值相似。社交隔离 - NAFLD 关联在无慢性疾病史、年轻、饮酒 > 14 单位 / 周的参与者中更强，但部分交互作用在多重检验校正后无统计学意义。
中介分析结果
孤独 - NAFLD 关联的 30.4%、16.2%、5.3%、4.1%、10.5%、33.2% 分别由不健康生活方式评分、肥胖、当前吸烟、不规则体育活动、睡眠时长不佳、抑郁介导；社交隔离 - NAFLD 关联的 25.6%、10.1%、15.5% 等分别由上述因素及 C 反应蛋白（CRP）、白细胞计数、中性粒细胞计数介导。
敏感性分析结果
多种敏感性分析结果显示，主要发现未发生明显改变，表明研究结果稳健。
讨论
本研究表明，孤独和社交隔离独立增加 NAFLD 风险，系列分析验证了结果的稳健性。二者与 NAFLD 的关联部分由肥胖、吸烟等生活方式因素、抑郁及炎症生物标志物介导。此前研究多关注抑郁与 NAFLD 的关系，本研究首次探讨孤独和社交隔离与 NAFLD 风险的联系。孤独和社交隔离通过触发生理病理变化、影响生活方式等机制影响 NAFLD 发病。孤独 - NAFLD 关联更强，且二者无交互作用，可能与孤独引发的负面情绪有关。
本研究的优势在于前瞻性设计、大样本、完整随访和详细信息收集。局限性包括无法确定因果关系、社交状态评估时间点单一、参与者种族局限性、主要关注严重或晚期 NAFLD 病例等。总之，本研究证实孤独和社交隔离在 NAFLD 预防中的重要性，未来需进一步探索干预策略。
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