AMEND 2.0：基于多重异质网络的模块识别与多组学数据整合方法

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《BMC Bioinformatics》：AMEND 2.0: module identification and multi-omic data integration with multiplex-heterogeneous graphs

【字体：大中小】 时间：2025年02月10日 来源：BMC Bioinformatics 2.9

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　　本研究针对当前网络分析方法难以整合多类型组学数据的局限性，由美国堪萨斯大学医学中心团队开发了AMEND 2.0算法。该研究通过随机游走重启（RWR-MH）技术实现多重异质网络中的多组学数据动态整合，结合偏置随机游走（B-RWR）和度偏差校正（IN/SDS/BS）方法，在肾细胞癌（TCGA-KIRC）和OGT敲除模型中成功识别出与疾病相关的关键模块（如miR-200c/HIF1A/VEGFA通路和线粒体脂代谢靶点），为复杂疾病的分子机制解析提供了通用性工具。论文发表于《BMC Bioinformatics》，其开源代码和模块化设计将推动精准医学研究。

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在生命科学领域，多组学技术的快速发展为解析疾病机制提供了海量数据，但如何整合这些异构数据（如转录组、蛋白质组、代谢组）仍是巨大挑战。传统网络分析方法通常仅适用于单一或两种组学类型，且难以处理分子互作网络中普遍存在的度偏差（degree bias）问题。例如，蛋白质互作网络（PPI）中某些"枢纽蛋白"因技术偏好被过度研究，导致基于网络扩散的模块识别算法产生偏差。此外，现有方法如MultiXrank在多重异质网络（multiplex-heterogeneous graphs）的参数化中存在行为不一致问题，限制了其在复杂数据整合中的应用。

针对这些瓶颈，美国堪萨斯大学医学中心的Samuel S. Boyd团队升级了AMEND算法（Active Module identification with Experimental data and Network Diffusion），开发出AMEND 2.0。该研究通过三项核心技术突破实现了多组学数据的动态整合：首先，重构了随机游走重启算法（RWR-MH），使其能处理任意数量的节点类型和网络层；其次，引入偏置随机游走（B-RWR）实现多目标节点筛选；第三，开发了度偏差校正方法（如IN/BS/SDS）。研究团队在肾细胞癌（TCGA-KIRC）和O-GlcNAc转移酶（OGT）敲除模型中验证了方法的有效性，相关成果发表于《BMC Bioinformatics》。

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关键技术方法包括：1）基于TCGA-KIRC队列（72例配对肿瘤-正常样本）的RNA-seq/miRNA-seq/甲基化数据整合；2）使用STRING/STITCH数据库构建包含物理互作、功能关联和代谢物-蛋白互作的多重异质网络（57,642节点）；3）通过等效变化指数（ECI）分析OGT敲除小鼠的跨时间点多组学稳定性；4）结合超几何检验（ORA）和疾病本体（DO）进行功能富集分析。

随机游走重启在多重异质网络中的应用
研究团队重新参数化RWR-MH算法，解决了MultiXrank中跨层参数（cross-talk）的非线性问题。在KEGG通路验证中，RWR-MH对前100位节点的排名准确率显著优于传统RWR（p<0.05），尤其在异质网络（如PPI-MMI整合网络）中表现最佳。新算法允许不同网络层使用独立种子向量，例如在TCGA分析中同时整合mRNA表达（log₂FC）、miRNA丰度和甲基化β值。

度偏差校正方法的性能比较
通过Reactome通路交叉验证，研究发现通胀归一化（IN）在降低扩散分数与节点度的相关性（Pearson r从0.68降至0.21）的同时，仍能保持模块识别敏感性。在模拟实验中，当种子值与节点度负相关时，IN校正后的AMEND模块中高种子值节点的保留率提升35%，优于双随机缩放（BS）和静态分布缩放（SDS）。

偏置随机游走的多目标优化
将TCGA生存数据（HR值）作为B-RWR属性时，关键miRNA（如miR-210-3p）在AMEND迭代中的保留时间延长2.3倍。距离衰减型属性（μ_i=e^-k×d_i）使模块节点与目标节点（如VEGFA）的平均网络距离缩短19%。

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肾细胞癌关键模块的发现
在TCGA-KIRC分析中，AMEND 2.0识别出包含6个miRNA和150个mRNA的模块。其中miR-200c-3p/miR-141-3p通过调控VEGFA促进血管生成，而HIF1A-miR-210-3p-VIM轴与免疫微环境重塑相关。与DIABLO算法相比，AMEND模块中mRNA的加权log₂FC显著更高（Mann-Whitney U检验p=0.003），且保留了更多网络拓扑信息。

OGT调控脂代谢的机制解析
在OGT敲除研究中，模块包含167个节点（63 mRNA/60蛋白/16代谢物），其中胆碱代谢通路（CTH/THA1）和线粒体β氧化酶（DECR1/ACSF2）呈现等效下调。ACOX1/ALDH3A2等过氧化物酶体相关蛋白的同步变化，首次揭示了O-GlcNAc修饰（PTM）对肝细胞脂代谢的双细胞器调控作用。

该研究的创新性体现在三方面：方法学上，RWR-MH的参数化使跨组学数据整合更稳定；应用层面，IN校正解决了PPI网络的度偏差问题；生物学意义上，通过OGT模块发现了线粒体-过氧化物酶体协同调控的新机制。开源工具（https://github.com/samboyd0/AMEND）支持自定义网络结构和多目标优化，为癌症、代谢疾病等复杂病症的分子网络解析提供了通用框架。未来工作可拓展至单细胞多组学整合及动态网络建模方向。

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