《BMC Microbiology》：Chronic restraint stress affects the diurnal rhythms of gut microbial composition and metabolism in a mouse model of depression
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为探究抑郁状态下肠道微生物昼夜节律特征及相关代谢通路，重庆医科大学研究人员以慢性束缚应激（CRS）诱导 C57BL/6J 小鼠抑郁样行为，经检测发现 CRS 改变肠道微生物昼夜节律及代谢，这为理解抑郁机制和治疗提供新视角。
在当今社会，抑郁症如同隐匿在人群中的 “心灵杀手”，悄无声息地影响着全球约 3.5 亿人的生活。它不仅让患者陷入情绪的泥沼，失去对生活的热情，还常常伴随着各种生理上的变化。其中，肠道微生物群的失衡与抑郁症之间的关联，逐渐成为科研人员关注的焦点。过往研究虽已揭示肠道微生物群在抑郁症中扮演重要角色，但肠道微生物的昼夜节律在抑郁症中的特征，却如同被迷雾笼罩，鲜为人知。为了驱散这片迷雾，深入探究肠道微生物昼夜节律与抑郁症之间的神秘联系，重庆医科大学的研究人员勇挑重担，开展了一项意义非凡的研究。他们的研究成果发表在《BMC Microbiology》杂志上，为抑郁症的研究领域带来了新的曙光。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，通过慢性束缚应激（CRS）诱导 C57BL/6J 小鼠产生抑郁样行为；接着，运用开放场试验（OFT）和强迫游泳试验（FST）评估小鼠的焦虑和抑郁样行为；随后，收集小鼠粪便样本，利用 16S rRNA 测序分析肠道微生物组成，采用代谢组学技术检测粪便代谢物，并借助 R/RStudio 中的 MetaCycle 软件包分析微生物昼夜节律。
研究结果如下：
- CRS 诱导小鼠抑郁样行为：经过 4 周的 CRS 刺激，CRS 组小鼠在强迫游泳试验（FST）中的不动时间显著增加，在开放场试验（OFT）中，于中心区域停留的时间更短、移动距离更短，这些结果表明 CRS 成功诱导出小鼠的焦虑和抑郁样表型。
- 微生物群相对丰度全天波动：在门水平上，拟杆菌门（Bacteroidota）、厚壁菌门（Firmicutes）等在两组中均占优势。CRS 组中拟杆菌门的丰度在 ZT14 左右达到峰值，而对照组无明显变化。在属水平上，对照组中 Dubosiella 和 Akkermansia 呈现显著振荡，CRS 组中 Ileibacterium 在 ZT2 和 ZT6 最为丰富，之后逐渐减少。
- 两组微生物组成差异随时间变化：在不同时间点分析两组微生物差异发现，在 ZT2、ZT6 和 ZT14，对照组的 Ace 和 Shannon 指数更高；在门水平，CRS 组与对照组在 ZT2、ZT6、ZT18 和 ZT22 的微生物组成差异显著；在属水平，除 ZT10 外，其他时间点两组的微生物群组成均有显著差异。
- CRS 改变肠道微生物昼夜节律：在门水平，变形菌门（Proteobacteria）在两组中均呈现昼夜节律模式，CRS 组中拟杆菌门、厚壁菌门、蓝细菌门（Cyanobacteria）和 Patescibacteria 也表现出节律性。在属水平，Enterorhabdus 和 Candidatus_Saccharimonas 在两组中均有昼夜节律，对照组中 Dubosiella 和 Romboutsia 具有节律性，而 CRS 组中 Bacteroides、Parabacteroides 和 Rikenellaceae_RC9_gut_group 呈现节律性。
- 两组粪便代谢物差异：与对照组相比，CRS 组在光照期（ZT2、ZT6 和 ZT10）有 357 种粪便代谢物发生变化，黑暗期（ZT14、ZT18 和 ZT22）有 197 种代谢物改变。KEGG 富集分析显示，光照期差异代谢物主要与色氨酸代谢等相关，黑暗期则与血清素能突触等代谢途径相关。
- 相关性分析：在对照组中，Dubosiella 的丰度变化与色氨酸和半乳糖代谢相关；在 CRS 组中，Parabacteroides 的相对丰度与多种代谢途径相关，如血清素受体激动剂 / 拮抗剂、轴突再生和色氨酸代谢等。
研究结论和讨论部分意义重大。该研究强调了观察抑郁症状态下微生物组昼夜振荡的重要性。微生物组的节律性可能通过调节不同的代谢途径影响宿主，不同的肠道微生物在昼夜不同阶段的变化，或许是导致抑郁症患者症状波动的潜在原因之一。Dubosiella 在对照组和 CRS 组中的差异，以及 Parabacteroides 的节律性变化，都为深入理解抑郁症的发病机制提供了新的方向。同时，研究也指出了局限性，如缺乏人体样本验证、未评估昼夜行为等，为后续研究指明了方向。这项研究为抑郁症的研究开辟了新的道路，有望推动抑郁症治疗和干预措施的进一步发展，让更多抑郁症患者看到康复的希望。
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