正常情况下，WRN 在维持细胞正常功能中扮演着至关重要的角色，尤其是在保护体细胞，包括成体干细胞免受过早衰老方面。然而，当 WRN 基因出现问题，间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）仿佛失去了 “青春的守护者”，不仅自身加速走向衰老，其在组织修复和再生中的功能也大打折扣。在这样的背景下，研究如何逆转 WS 中 MSCs 的早衰现象，成为了生命科学领域亟待攻克的难题。

为了探索这一难题，香港中文大学医学院生物医学科学学院等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cell & Bioscience》杂志上，为我们带来了新的希望。

研究人员首先通过一系列实验技术，对 WRN 缺陷的 MSCs 进行了深入剖析。在筛选相关信号通路时，他们运用了基于 ELISA 的蛋白质阵列技术，发现 AKT 和 TGF-β 通路在 WRN 缺陷的 MSCs 中普遍下调，而 MAPK 通路则上调。进一步研究发现，AKT 上游的磷酸酶 SHIP1 和 SHIP2 在 WRN 缺陷的 MSCs 中表达上调，这一发现为后续研究指明了方向。

接着，研究人员针对 SHIP 进行了一系列操作。他们通过敲低 SHIP1 和 SHIP2，观察对 WRN 缺陷 MSCs 的影响。结果令人惊喜，随着 SHIP 蛋白的减少，p-AKT 蛋白水平相应增加，AKT 信号通路被激活，细胞的衰老现象得到抑制。为了进一步验证这一结果，研究人员使用了两种 SHIP 抑制剂 3α -aminocholestane（S1）和 AS1949490（S2）处理 WRN 缺陷的 MSCs。实验结果表明，抑制 SHIP 不仅激活了 AKT 信号通路，还显著促进了细胞的增殖和克隆形成能力。同时，细胞分泌的促血管生成因子增加，炎症相关细胞因子 IL-6 和 IL-8 的表达减少，细胞的衰老程度进一步降低。在细胞分化实验中，抑制 SHIP 预处理的 WRN 缺陷 MSCs 在向软骨细胞、成骨细胞和脂肪细胞分化时，表现出更好的分化效果，相关分化标记物的表达也显著增加。此外，研究人员还对 WS 患者的原代成纤维细胞进行了研究，发现抑制 SHIP/AKT 信号通路同样对其衰老过程有积极影响。

综合以上研究结果，研究人员得出结论：AKT 信号通路在 WRN 缺陷的 MSCs 中受到抑制，而通过靶向 SHIP/AKT 通路，使用 SHIP 抑制剂能够改善 WRN 缺陷干细胞和成纤维细胞的早衰现象，提高细胞的存活率、增殖能力，增强细胞分泌细胞因子和分化的潜力。这一研究成果为治疗 WS 患者的相关症状提供了潜在的治疗策略，也为衰老相关疾病的研究开辟了新的方向。

在讨论部分，研究人员指出，虽然他们揭示了 SHIP/AKT 通路在 WS 干细胞衰老中的重要作用，但仍有一些问题有待解决。例如，WRN 缺失导致 SHIP 蛋白表达增加和 AKT 通路下调的具体机制尚不清楚，未来需要进一步研究。此外，SHIP 抑制剂在体内的安全性和有效性也需要通过临床前动物模型进行验证。不过，这项研究无疑为衰老相关疾病的治疗带来了新的曙光，为后续研究奠定了坚实的基础。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。在细胞研究方面，对多种细胞进行培养，包括人脐带间充质干细胞、胚胎干细胞来源的间充质干细胞、成纤维细胞等；使用蛋白质阵列筛选信号通路；通过 Western blot 检测蛋白水平；利用定量 PCR 分析基因表达。在细胞功能研究上，进行 β - 半乳糖苷酶（β -Galactosidase）检测细胞衰老，通过多种染色实验评估细胞分化能力，还有细胞增殖和克隆形成实验等。