揭秘肥胖相关过敏性哮喘潜在药物靶点：基于蛋白质组中介孟德尔随机化研究

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《Hereditas》：Mediating Mendelian randomization in the proteome identified potential drug targets for obesity-related allergic asthma

【字体：大中小】 时间：2025年02月10日 来源：Hereditas 2.1

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　　为探究肥胖与过敏性哮喘的因果关系及肥胖相关哮喘的发病机制，研究人员开展了中介孟德尔随机化（MR）分析研究。结果表明肥胖与过敏性哮喘存在因果关系，发现 TPST1 等血浆蛋白介导该关系，部分蛋白有潜力成为药物靶点，为临床干预提供新见解。

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　　在现代社会，哮喘和肥胖这两大健康问题愈发严重，给人们的生活带来了诸多困扰。哮喘作为一种慢性气道炎症性疾病，全球约 10% 的人受其影响，症状包括喘息、胸闷和咳嗽等，严重时甚至会危及生命。而肥胖也逐渐成为一个全球性的社会问题，在经济发展的同时，肥胖人群的比例不断攀升，例如美国儿童和青少年肥胖率从 1980 年的 3.6% 飙升至 2018 年的 19.3% 。

近年来，研究发现肥胖与哮喘之间存在着紧密的联系。肥胖儿童不仅更容易被诊断出患有哮喘，哮喘发作也更为频繁，症状更为严重，并且对系统皮质类固醇的反应较差。然而，肥胖相关哮喘的发病机制却一直未被完全阐明，传统的药物治疗效果也不尽如人意。此外，肥胖相关哮喘究竟属于过敏性哮喘还是非过敏性哮喘，在学术界也存在争议，这直接影响了治疗策略的选择。在这样的背景下，为了深入了解肥胖与过敏性哮喘之间的关系，探索肥胖相关哮喘的发病机制，寻找潜在的治疗靶点，嘉兴第二医院儿科的研究人员开展了一项研究，相关成果发表在《Hereditas》杂志上。

研究人员采用了中介孟德尔随机化（MR）分析这一关键技术方法。首先，他们从公共数据库中获取了相关数据，其中暴露数据来自 Barton AR 等人的研究成果，血浆蛋白数据来自 Ferkingstad 等人在 Decode 数据库提供的汇总数据集，过敏性哮喘的结果数据则来自 FinnGen 数据库（版本 r11）。接着，按照严格的标准选择工具变量（IVs），进行两步中介 MR 分析。第一步研究血浆蛋白与过敏性哮喘的因果关系，第二步探究体重指数（BMI，作为肥胖的代理指标）与具有潜在中介作用的血浆蛋白之间的因果关系。在分析过程中，利用 “clusterProfiler” 和 “enrichplot” 等 R 软件包进行基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析，还进行了药物靶向 MR 分析来评估中介血浆蛋白作为药物靶基因的潜力。同时，通过多种敏感性分析和统计检验确保研究结果的可靠性。

研究结果显示：

BMI 对过敏性哮喘的影响：MR 分析表明 BMI 与过敏性哮喘之间存在显著的因果关系，优势比（OR）为 1.239（95% 置信区间：1.055 - 1.455，p = 0.009），但反向 MR 分析显示过敏性哮喘与 BMI 之间无因果关系。由于结果存在显著异质性，采用加权中位数法进行主要分析，并且 MR - Egger 截距检验表明该分析未受水平多效性影响。
血浆蛋白对哮喘的影响：研究确定了 67 种与过敏性哮喘存在因果关系的血浆蛋白，其中 33 种是保护因素，34 种是有害因素。对于部分结果存在异质性的蛋白，如 IL1R2、CPB1 和 IL1RL1，采用加权中位数法分析，其余蛋白用 IVW 法分析。
BMI 对血浆蛋白的影响：共识别出 40 种具有潜在中介因子作用的血浆蛋白，部分蛋白的 MR 结果存在异质性，针对这些蛋白采用加权中位数法分析，其余用 IVW 法。
中介结果：通过两步中介 MR 分析，确定了 23 种显著的中介因子，如 SIGLEC12、HOMER2、DAPK1 等，其中 TPST1 的中介效应超过 10% 。
GO 和 KEGG 分析：GO 和 KEGG 分析发现，对应血浆蛋白的基因主要富集在对刺激的反应、碳水化合物合成与代谢、某些蛋白质活性的调节以及突触连接等相关通路。
药物靶向 MR：药物靶向 MR 分析表明 SIGLEC12、BOLA1、HOMER2 和 TPST1 都有潜力成为药物靶基因。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了肥胖患者（通过 BMI 定义）可能通过影响 TPST1、ROR1 和 DAPK1 等血浆蛋白的表达，促进过敏性哮喘的发展。并且像 TPST1 等血浆蛋白有潜力成为治疗肥胖相关过敏性哮喘的靶点，但还需要进一步研究其治疗潜力和作用机制。此外，研究还存在一些局限性，例如 BMI 定义肥胖存在不足，样本仅来自欧洲人群，缺乏多中心验证等。未来研究应采用更全面的肥胖指标，扩大样本范围，深入探索肥胖相关哮喘的发病机制，以验证和扩展该研究的成果，提高研究结果的普遍性和可靠性。这项研究为肥胖相关过敏性哮喘的研究和治疗开辟了新的方向，为后续的临床干预提供了重要的理论依据，有望推动相关领域的进一步发展。

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