《Lipids in Health and Disease》：Free fatty acids may regulate the expression of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in the liver of high-fat diet golden hamsters through the ERS-CHOP-C/EBPα signaling pathway
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为探究游离脂肪酸（FFA）对 11β- 羟类固醇脱氢酶 1（11β-HSD1）表达的影响机制，研究人员以金黄地鼠为对象开展研究。结果发现 FFA 可能经内质网应激（ERS）-C/EBP 同源蛋白（CHOP）-C/EBPα 信号通路调节 11β-HSD1 表达，该成果为代谢疾病防治提供新靶点。
在人体的健康调控网络中，糖皮质激素（GCs）扮演着极为重要的角色，它的释放主要受下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴调节。不过，能发挥生物学活性的游离 GCs 仅占循环中 GCs 的约 4%，其余大多与蛋白质结合而暂时 “沉默”。细胞和组织对 GCs 的响应，很大程度上取决于其局部浓度，而 11β - 羟类固醇脱氢酶 1（11β - HSD1）就像是一把 “调控钥匙”，掌控着 GCs 的局部浓度变化。11β - HSD1 是 GCs 的代谢酶，能在无活性和有活性的 GCs 之间 “切换”，尤其是将无活性形式转化为有活性形式，进而调节组织中 GCs 的局部浓度，堪称 GCs 的 “局部放大器”，在肝脏、脂肪组织和大脑等器官中高度表达。
已有研究表明，GCs 在脂质代谢的多条路径中都有着复杂且关键的作用，过多的 GCs 会引发血脂异常。那么，反过来脂质代谢紊乱会不会影响 GCs 水平呢？一些针对人体和动物的研究发现，局部饱和脂肪酸与 11β - HSD1 基因及蛋白表达的增加存在关联，但 FFA 影响 11β - HSD1 表达的具体机制仍是未解之谜。正是在这样的背景下，河北医科大学、河北总医院等研究机构的研究人员开展了此项研究，希望能揭开这一谜团。该研究成果发表在《Lipids in Health and Disease》上，为相关领域的研究提供了新的思路和方向。
研究人员为了深入探究 FFA 对 11β - HSD1 表达的影响机制，采用了多种关键技术方法。首先，通过构建高脂血症金黄地鼠模型，模拟体内脂质代谢紊乱的状态。实验选用 24 只 8 周龄的雄性叙利亚金黄地鼠（SPF 级），随机分为对照组（Con）和高脂饮食组（HF），HF 组经过 12 周高脂饮食喂养成功建模后，再细分为 HF 组和非诺贝特干预组（Feno）。其次，利用口服脂肪耐量试验（OFTT），在不同时间点采集血液样本，检测血脂和 FFA 水平，评估机体对脂肪的代谢能力。然后，运用蛋白质免疫印迹法（Western blot）和逆转录聚合酶链反应（RT - PCR），分析内质网应激（ERS）标记物葡萄糖调节蛋白 78（GRP78）、下游关键分子 CHOP、C/EBPα 、11β - HSD1 等的表达水平变化，从蛋白质和基因层面探究其内在机制。
1. 高脂血症金黄地鼠模型建立阶段两组指标比较
2. 非诺贝特干预阶段三组地鼠指标比较
在 OFTT 后的血脂变化方面，HF 组的 TC、TG、HDL - C 和 LDL - C 水平高于 Con 组；非诺贝特干预后，Feno 组的 TC、TG 和 LDL - C 水平显著低于 HF 组，HDL - C 水平则更高。TG 水平在三组间变化显著，Con 组在 OFTT 后 2 小时达到峰值，4 小时恢复至空腹水平；HF 组持续上升至 4 小时；Feno 组在 3 小时达到峰值，4 小时有所下降但仍高于空腹水平。FFA 水平在三组地鼠进食后均先降后升，HF 组在各时间点的 FFA 水平均高于 Con 组和 Feno 组，Con 组和 Feno 组之间则无显著差异。
进一步比较三组地鼠肝脏中 11β - HSD1、皮质酮和 FFA 水平发现，HF 组这三项指标均最高，Con 组和 Feno 组之间无显著差异。相关性分析显示，肝脏 11β - HSD1 与皮质酮、11β - HSD1 与 FFA、皮质酮与 FFA 之间均呈显著正相关。
在蛋白质和基因表达层面，Western blot 和 RT - PCR 结果表明，HF 组肝脏中 PPARα 、GRP78、CHOP、C/EBPα 和 11β - HSD1 的蛋白及 mRNA 表达水平高于 Con 组；非诺贝特干预后，Feno 组 PPARα 表达显著增加，GRP78、CHOP、C/EBPα 和 11β - HSD1 的表达则明显降低。
综合研究结果，研究人员得出结论：FFA 可能通过 ERS - CHOP - C/EBPα 信号通路调节高脂饮食金黄地鼠肝脏中 11β - HSD1 的表达，进而影响局部皮质酮水平。非诺贝特可通过降低 FFA 水平，下调局部组织中 11β - HSD1 和皮质酮的水平。
该研究意义重大，为 FFA 影响 11β - HSD1 表达的分子机制提供了新的见解，也为非诺贝特在降低局部组织 11β - HSD1 和 GC 水平方面的应用提供了理论依据，有助于探索代谢疾病防治的新靶点。不过，研究也存在一定局限性，主要聚焦于 FFA 通过 ERS - CHOP - C/EBPα 信号通路对 11β - HSD1 基因表达的调控，未利用基因敲除或 ERS 抑制剂在金黄地鼠中进一步验证，未来研究可在此基础上深入探索，为代谢疾病的防治开辟更广阔的道路。**<
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