在当今社会，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）如同一个日益严重的健康威胁，其患病率持续攀升，给无数家庭和社会带来沉重负担。令人惊讶的是，女性患 AD 的终身风险竟然比男性高出许多，达到 1/5，而男性仅为 1/10。这一显著差异引发了科学界的广泛关注。

起初，人们认为女性寿命普遍较长，这或许是她们患 AD 风险更高的原因。然而，深入研究后发现，事情远没这么简单。性别差异在 AD 的病理生理变化中起着重要作用，性腺激素和性染色体对神经炎症、表观遗传学、新陈代谢、自噬等分子过程有着独特且相互作用的影响，这些都与 AD 的发病机制紧密相关。

根据淀粉样蛋白级联假说，大脑皮层中淀粉样蛋白的沉积是 AD 发病的起始事件。它与内侧颞叶中 tau 蛋白沉积增加相互作用，促使 tau 蛋白扩散到新皮层区域，进而导致神经退行性变，加剧认知障碍和痴呆。在这个复杂的过程中，大脑还会发生一系列复杂的变化，如神经炎症、突触功能障碍和血管损伤等。这些变化不仅是 AD 发病的重要环节，而且在不同个体之间存在很大差异，并且许多还表现出性别差异。

之前的研究发现，从认知正常到痴呆的各类样本中，女性的 AD 神经病理学负担，尤其是神经原纤维 tau 缠结，比男性更重。通过正电子发射断层扫描（PET）技术也观察到，无论是有症状还是无症状的个体，女性体内 tau 缠结的负担更重，积累速度也更快。然而，尽管人们逐渐认识到 AD 病理负担和积累存在性别差异，但对于 AD 背后广泛的生物学机制中的性别差异，以及这些差异如何导致认知障碍和衰退，还知之甚少。

为了深入探究这些问题，来自日内瓦大学神经中心等机构的研究人员，在《Alzheimer's Research & Therapy》期刊上发表了题为 “Sex differences in the association of Alzheimer’s disease biomarkers and cognition in a multicenter memory clinic study” 的论文。他们通过研究发现，女性的 tau 蛋白负荷比男性更高，并且在淀粉样蛋白和 tau 蛋白的关联上，女性也表现得更强。而在 tau 蛋白负担较高的个体中，男性的神经退行性变和认知障碍比女性更严重。这些发现表明，性别差异可能通过与淀粉样蛋白的上游相互作用影响 tau 蛋白的沉积，进而对神经退行性变和认知结果产生不同的下游影响。这一研究成果对于理解 AD 的发病机制和制定更有效的治疗策略具有重要意义。

在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是神经影像学技术，包括 PET 和磁共振成像（MRI）。通过 PET 扫描，他们可以测量大脑中淀粉样蛋白和 tau 蛋白的沉积情况；利用 MRI，则能评估神经退行性变，比如测量海马体体积和皮质厚度。其次是血浆生物标志物检测，研究人员测定了血浆中胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的水平，以此作为神经炎症的标志物。最后，研究人员运用了多种统计分析方法，像 Mann-Whitney U 检验、线性回归模型和纵向线性混合效应模型等，来分析数据、探究性别差异以及各种因素之间的关系。

下面我们详细看看研究结果。

临床和人口统计学特征

研究人员总共纳入了 249 名参与者（女性 123 名，男性 126 名），这些参与者来自日内瓦记忆诊所和洛桑记忆中心，认知状态涵盖认知未受损（CU）、轻度认知障碍（MCI）和痴呆。结果显示，女性和男性在临床和人口统计学特征方面，如年龄、受教育程度、种族、临床分期、简易精神状态检查表（MMSE）评分、APOE 基因型和淀粉样蛋白阳性率等，都没有显著差异。在神经退行性变和白质变化方面，通过 MRI 测量的海马体体积、皮质厚度、tau-PET 早期低灌注，以及用年龄相关性白质变化量表（ARWMC）和总病变体积（TLV）衡量的白质变化，男女之间也相似。不过，有一个有趣的发现：女性在所有考虑区域的 tau SUVR 都比男性高，血浆 GFAP 水平也显著高于男性，但当控制其他生物标志物后，GFAP 水平的性别差异就不明显了。

性别对 AD 生物标志物关联的调节作用

研究人员发现，淀粉样蛋白 Centiloid 与 meta-ROI 中的 tau SUVR 之间存在显著关联，而且这种关联在女性中更强。在 tau SUVR 与神经退行性变的关系上，虽然用 AD 皮质厚度和早期灌注衡量时都有显著关联，但只有在早期灌注上存在性别差异，男性的关联更强。tau SUVR 与 GFAP 也有显著关联，同样是男性的关联更强。而在淀粉样蛋白 Centiloid 与 GFAP 的关系上，整体没有发现性别调节作用，不过单独看时，仅在男性中有显著关联。此外，在非 AD 特异性生物标志物方面，除了海马体体积，白质病变生物标志物与 AD 生物标志物没有显著关联，且不存在性别调节作用。

性别对生物标志物与认知表现和衰退关联的调节作用

在认知表现方面，tau SUVR 对 MMSE 基线有显著影响，并且这种影响在男性中更强。虽然早期 tau、AD 皮质厚度与 MMSE 有显著关联，但不存在性别调节作用。GFAP 与 MMSE 的关系也是如此，单独看时仅在男性中有显著关联。在认知衰退方面，除了海马体体积和白质病变，其他生物标志物都与 MMSE 变化率相关。其中，只有用皮质厚度衡量神经退行性变时，存在性别调节作用，女性的关联更强。纵向线性混合效应模型也证实，在严重皮质变薄的情况下，女性的认知衰退比男性更快。

最后，我们来归纳一下研究结论和讨论部分。这项研究首次全面评估了性别对 AD 相关病理改变、生物标志物与认知关系的影响。尽管男女在临床特征上相似，但女性的 tau 负荷更高，在高淀粉样蛋白病理情况下，tau 负担的性别差异更明显。而在高 tau 负担的个体中，男性的神经退行性变更严重，认知表现更差。虽然在认知轨迹上本身没有性别差异，但当出现严重皮质变薄时，女性的认知衰退更快。这表明女性可能具有更强的储备能力，在疾病早期能更好地应对神经退行性变和认知障碍，但一旦超过某个阈值，认知衰退速度就会超过男性。

不过，该研究也存在一些局限性。比如无法区分性别构建和生物学性别，社会因素可能会影响神经退行性疾病的进展和结果；使用 MMSE 作为认知衰退的测量方法存在天花板效应；随访期相对较短；研究结果的普遍性受限，样本主要来自记忆诊所的白种人，社区居民和其他种族代表性不足。

尽管存在这些不足，这项研究仍然具有重要意义。它进一步揭示了 AD 发病机制中性别差异的重要性，为未来更精准、更有效的 AD 治疗策略提供了关键依据。性别差异在生物标志物、临床进展等多方面都有所体现，这提示我们，在研究和治疗 AD 时，必须充分考虑性别因素，这样才能推动该领域的发展，为更多患者带来希望。