在医学领域，癌症治疗一直是科学家们奋力攻克的难题。自上世纪 80 年代起，细胞因子（一类能调节细胞生长、分化、免疫功能等的小分子蛋白质）就被尝试用于癌症治疗。1986 年，干扰素（type 1）获批用于治疗毛细胞白血病，1992 年 IL-2 获批用于治疗肾细胞癌，随后它们还被用于治疗转移性黑色素瘤。IL-2 作为一种强大的淋巴细胞生长因子，能刺激淋巴细胞增殖，在癌症免疫治疗中发挥了重要作用，比如上世纪 80 年代末，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）联合 IL-2 首次在人类患者中展现出疗效。经过几十年的研究，2024 年 2 月，TIL（lifileucel）联合 IL-2 获批用于治疗黑色素瘤，成为首个获批的用于治疗实体瘤的淋巴细胞过继细胞疗法。

然而，IL-2 并非完美无缺。它的半衰期短，在体内很快就会被代谢掉，而且在获批剂量下，会引发严重的、甚至危及生命的毒性反应。这些副作用极大地限制了它在临床上的进一步应用，尽管有证据表明高剂量 IL-2 对其他癌症也有疗效，但针对其他适应症的临床开发却被迫停止。因此，寻找一种具有相似作用机制但副作用更小的替代药物，成为癌症免疫治疗领域的迫切需求。

在这样的背景下，1994 年 IL-15 的发现为这一领域带来了新的希望。俄亥俄州立大学佩洛托尼亚免疫肿瘤研究所（Pelotonia Institute for Immuno-Oncology）等机构的研究人员一直致力于 IL-15 相关的研究。他们的研究成果发表在《Journal of Hematology & Oncology》期刊上，论文标题为 “IL-15: from discovery to FDA approval”。这项研究主要围绕 IL-15 从发现到获批用于癌症治疗的历程展开，最终得出结论：IL-15 超激动剂（如 N-803）在癌症治疗方面展现出巨大潜力，尤其是与卡介苗（BCG）联合用于治疗非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC），已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，这为癌症治疗开辟了新的道路。

研究人员在开展这项研究时，运用了多种技术方法。其中关键的是构建和评估 IL-15/IL-15Rα 复合物，通过将可溶性 IL-15Rα 亚基与 IL-15 预结合，观察其在体外和体内对 IL-15 生物活性和半衰期的影响；进行大量的临床试验，涵盖癌症患者和 HIV-1 感染者，评估 IL-15 超激动剂的安全性、有效性以及与其他药物联合使用的效果；还通过动物实验研究 IL-15 与 BCG 联合治疗膀胱癌的机制和疗效。

下面来看看具体的研究结果：

1. IL-15 的特性与优势：IL-15 和 IL-2 一样，是强大的淋巴细胞生长因子，能促进 CD8? T 细胞和 NK 细胞（自然杀伤细胞，是机体重要的免疫细胞，可直接杀伤靶细胞，在免疫防御中发挥关键作用）的生长。它们通过共享的 IL-2 受体（R）βγ 亚基诱导相似的细胞内信号传导。但 IL-15 有独特之处，它不依赖 IL-2Rα（CD25）亚基进行信号传导，而 IL-2Rα 在免疫抑制性的调节性 T 细胞（Treg 细胞，能抑制免疫反应，维持免疫稳态）上高表达且持续存在，这使得 IL-15 不会像 IL-2 那样过度扩增 Treg 细胞，从而在抗肿瘤免疫中具有潜在优势。此外，IL-15 还能被 I 型干扰素信号诱导产生，这揭示了 I 型干扰素介导抗肿瘤功效的一种潜在机制。

2. IL-15/IL-15Rα 复合物的开发：研究发现，将可溶性 IL-15Rα 亚基与 IL-15（无论是否带有 Fc 片段）预结合形成的复合物，在体外和体内都能显著提高 IL-15 的生物活性和半衰期，并且具有强大的抗肿瘤活性。基于这一原理，多家公司开发出了临床级别的试剂，如 N-803（Anktiva）、NIZ985、SOT101（Nanrilkefusp alfa）和 XmAb24306（Efbalropendekin alfa）等 IL-15 超激动剂。

3. IL-15 超激动剂的临床试验：这些 IL-15 超激动剂在多种临床试验中接受评估，包括癌症患者和 HIV-1 感染者。人体试验表明，与游离的 IL-15 相比，IL-15/IL-15Rα 复合物在人体内的半衰期更长，对淋巴细胞（如 CD8? T 细胞和 NK 细胞）的细胞因子诱导生物活性更强，而且在使用剂量下，不会产生高剂量 IL-2 那样的严重毒性，也无需住院给药。例如，N-803 在异基因造血细胞移植后复发的血液系统恶性肿瘤患者中展现出单药活性；N-803 与抗 PD-1 单克隆抗体（nivolumab）联合使用，能安全地用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者，目前正在进行 III 期临床试验；N-803 与利妥昔单抗（anti-CD20 mAb）联合使用，在惰性非霍奇金淋巴瘤患者中取得了成功。另外，用全身性 IL-15 药物替代高剂量 IL-2 来支持过继转移的 T 细胞（如 TIL）的治疗方法也很有前景，不过尚未在临床上进行评估。

4. IL-15 与 BCG 联合治疗膀胱癌：非肌肉浸润性膀胱癌的治疗通常采用膀胱内灌注卡介苗（BCG）的方法，以避免膀胱切除术。BCG 原本是用于预防结核病的疫苗，自 1921 年首次在人体试验以来，成为全球使用最广泛的疫苗。上世纪 30 年代就有将 BCG 用于癌症治疗的报道，1976 年 Alvaro Morales 首次报道了膀胱内灌注 BCG 治疗浅表性膀胱癌的人体试验，随后的随机试验证实了其疗效，1990 年 FDA 批准 BCG 用于治疗 NMIBC。然而，BCG 治疗存在局限性，高达 40% 的患者会出现疾病复发，且复发后对再次使用 BCG 往往无反应。临床前研究发现，IL-15 与 BCG 联合膀胱内灌注对大鼠膀胱癌模型安全且能增强抗肿瘤免疫力，相关机制虽未完全明确，但可能与 NK 细胞扩增和炎性细胞因子有关。基于此，研究人员对 NMIBC 患者进行了膀胱内灌注 N-803 联合 BCG 的评估。在一项 I 期试验中，观察到了令人鼓舞的安全性、耐受性和长期疗效。在一项针对 BCG 无反应的高危 NMIBC 患者（伴有原位癌，有无乳头状瘤均可）的单臂、多中心试验中，77 名患者中有 62% 达到完全缓解，58% 的患者在 12 个月内维持完全缓解，这一缓解率远超 FDA 专家和国际膀胱癌小组设定的 1 年 30% 完全缓解的标准。因此，2024 年 4 月，FDA 批准 N-803 联合 BCG 用于这一患者群体，这是首个获得 FDA 批准的基于 IL-15 的疗法。

总的来说，这项研究意义重大。IL-15 超激动剂的出现为癌症治疗提供了新的选择，尤其是 N-803 联合 BCG 治疗非肌肉浸润性膀胱癌的获批，给众多患者带来了新的希望。不过，目前仍有一些关键问题有待深入研究，比如 N-803 与 BCG 联合治疗的具体作用机制还不清楚，明确这一机制将有助于设计更有效的膀胱癌治疗方案。从更广泛的角度看，FDA 对 N-803 的批准标志着细胞因子治疗癌症新时代的开启。未来，IL-15 超激动剂可能会以重组蛋白、基因编码构建体等形式获得更多批准，甚至可能出现目前尚未设想的基于 IL-15 的创新疗法。这项研究就像在癌症治疗的黑暗中点亮了一盏明灯，为后续的研究和治疗指明了方向，激励着科学家们继续探索，为攻克癌症不懈努力。