癌症，这个可怕的 “杀手”，一直严重威胁着人类的健康。2022 年，全球新增癌症病例高达 2000 万，死亡人数达到 970 万。传统的癌症治疗方法，像手术、化疗和放疗，在面对晚期癌症时常常力不从心。近年来，免疫疗法为癌症治疗带来了新的希望，免疫检查点抑制剂（ICIs）和过继细胞疗法（ACT）在特定患者群体中取得了一定疗效，但只有部分患者能获得持续缓解。

在这样的背景下，癌症疫苗应运而生。它有着独特的优势，比如能启动广泛且持久的 T 细胞反应，对于那些对其他疗法耐药的患者来说，是一种很有潜力的治疗选择。然而，目前癌症疫苗在临床上的成功仍然有限。为了深入探索癌症疫苗的奥秘，来自四川大学华西医院衰老研究与癌症药物靶点实验室的 Yingqiong Zhou、Yuquan Wei、Xiaohe Tian 和 Xiawei Wei 等研究人员，在《Journal of Hematology & Oncology》期刊上发表了题为 “Cancer vaccines: current status and future directions” 的论文，为我们全面解读了癌症疫苗的现状和未来发展方向。

这篇论文得出的结论意义重大。它详细阐述了癌症疫苗在抗原选择、免疫反应激活、不同疫苗平台特点等方面的情况，分析了肿瘤对疫苗产生抗性的机制，并探讨了联合治疗的优势。这些结论为进一步优化癌症疫苗的设计和提高其临床疗效提供了重要的理论依据，让我们在攻克癌症的道路上又迈进了一步。

研究人员在这项研究中主要运用了多种技术方法。在确定肿瘤抗原时，利用高通量测序技术对肿瘤和正常组织进行全外显子测序、RNA 测序和质谱分析，以此筛选出可能的肿瘤特异性突变；借助生物信息学工具，如 OptiType、NetMHC 等，进行 HLA 分型和抗原肽结合预测。在评估疫苗效果和免疫反应方面，采用了 T 细胞检测、酶联免疫斑点试验（ELISpot）、流式细胞术等实验方法 ，来验证抗原的免疫原性和免疫细胞的反应。

下面让我们深入了解一下研究的具体结果：

1. 癌症疫苗的机制 —— 靶向抗原的选择：癌症具有异质性，这给癌症治疗带来了很大挑战。肿瘤抗原分为肿瘤相关抗原（TAAs）和肿瘤特异性抗原（TSAs）。TAAs 是在肿瘤中异常表达的 “自身抗原”，虽然便于大规模生产疫苗，但由于胸腺中枢耐受的存在，其疫苗疗效有限，还可能产生靶向正常组织的毒性。TSAs，如病毒癌蛋白和新抗原，具有高特异性和免疫原性，不过新抗原高度个体化，给疫苗开发带来了复杂性、可行性和成本等方面的难题。新抗原来源于基因组改变、转录异常等多种机制。通过基于 HLA 分型预测、筛选和免疫原性验证这一系列流程，可以识别出新抗原。此外，共享新抗原有望成为开发通用疫苗的候选抗原。

2. 免疫反应激活：接种疫苗后，先天免疫细胞会迅速识别外来物质，抗原呈递细胞（APCs）捕获、处理并呈递抗原。树突状细胞（DCs）是关键的 APCs，不同的 DC 亚群在激活 T 细胞方面发挥着不同的作用。DCs 成熟后会迁移到次级淋巴器官，与 T 细胞相互作用。T 细胞的激活需要多个信号，激活后的 T 细胞会分化为效应细胞，发挥抗肿瘤作用。B 细胞也参与了免疫反应，其产生的抗体能破坏肿瘤细胞。

3. 佐剂的作用：佐剂对于增强癌症疫苗的有效性至关重要，它可以分为免疫调节分子、具有佐剂特性的递送系统以及两者的组合。佐剂通过多种机制增强免疫反应，比如模拟病原体相关分子模式、触发损伤相关分子模式的释放等。常见的免疫调节分子有铝盐、TLR 激动剂等；递送系统包括物理和化学方法，一些化学递送系统还具有免疫刺激特性。不过，选择合适的佐剂仍然是一个挑战，需要考虑多种因素。

4. 给药途径：癌症疫苗的给药途径有多种，如肌肉注射、皮下注射、静脉注射等。不同的给药途径对疫苗疗效、免疫反应和安全性有不同的影响。例如，皮下注射能增强纳米颗粒向引流淋巴结的递送，静脉注射可介导肿瘤消退。黏膜给药在诱导黏膜免疫方面有潜力，选择给药途径时需要综合考虑多种因素。

5. 不同疫苗平台的特点和临床前景
   

• 肽类癌症疫苗：肽类癌症疫苗毒性低、生产成本低且稳定性高，但存在免疫原性低、半衰期短和 HLA 限制等问题。短肽可能导致免疫无反应或耐受，而长肽能诱导更有效的抗肿瘤 T 细胞反应。在临床上，许多肽类疫苗联合其他疗法引发了强烈的免疫反应，但临床结果存在争议 。

• 核酸类癌症疫苗：核酸类癌症疫苗包括 DNA 和 RNA 疫苗，能引发强烈的体液免疫反应。DNA 疫苗稳定且易于制造，但免疫原性和转染效率低；RNA 疫苗具有安全性高、生产效率高的优势，但存在稳定性和递送方面的挑战。mRNA 疫苗有多种类型，在 COVID-19 疫苗的成功应用后备受关注，目前多个 mRNA 癌症疫苗正在进行临床试验 。

• 病毒类癌症疫苗：病毒类癌症疫苗分为致癌病毒疫苗、复制缺陷型病毒载体疫苗和溶瘤病毒（OVs）疫苗。致癌病毒疫苗主要用于预防，如 HPV 和 HBV 的病毒样颗粒（VLPs）疫苗。复制缺陷型病毒载体疫苗可将靶蛋白递送至宿主，一些已显示出临床疗效。OVs 疫苗能选择性地在肿瘤细胞中复制并破坏肿瘤细胞，引发强烈的免疫反应，部分已获批用于临床，但大多数临床试验仍处于早期阶段。

• 细胞类癌症疫苗：细胞类癌症疫苗包括肿瘤细胞疫苗和 DC 疫苗。肿瘤细胞疫苗利用全肿瘤细胞等作为抗原来源，通过多种方法增强其免疫原性，但临床效果参差不齐。DC 疫苗能有效激活 T 细胞，在一些临床试验中显示出延长患者生存期的效果，但生产过程复杂、成本高。

• 新抗原癌症疫苗：新抗原疫苗是癌症免疫治疗的前沿领域，能针对特定的肿瘤突变。一些新抗原疫苗已显示出诱导持久记忆 T 细胞反应的能力，与 ICIs 联合使用可增强疗效。此外，共享新抗原疫苗也在研究中，展现出一定的潜力。

6. 癌症疫苗的抗性机制：肿瘤对癌症疫苗产生抗性的机制包括内在因素和外在因素。内在因素如肿瘤细胞改变细胞因子和趋化因子的表达、突变抗原呈递机制、下调免疫原性蛋白等；外在因素则是肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，如调节性 T 细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）等，它们共同营造了一个抑制性的肿瘤微环境，阻碍了免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。

7. 联合治疗克服局限性：癌症疫苗单独使用往往难以完全消除肿瘤，因此研究人员探索了多种联合治疗方案。化疗和放疗可以缩小肿瘤体积、诱导免疫原性肿瘤细胞死亡，与癌症疫苗联合使用可增强免疫反应。ICIs 与癌症疫苗联合也显示出良好的效果，能增强免疫细胞的活性。此外，靶向治疗药物与癌症疫苗联合也在研究中，不过临床结果存在差异。

在总结这项研究时，我们可以看到，众多癌症疫苗已进入临床评估阶段，虽然部分取得了早期成功，但在大型 III 期试验中，大多数疫苗仍未实现持久缓解或显著的临床疗效。肿瘤负荷高会影响免疫治疗的效果，这也解释了为什么癌症疫苗在晚期或不可切除肿瘤患者中的效果有限。

新抗原疫苗和 mRNA 疫苗平台展现出巨大的潜力，不过个性化疫苗的高生产成本限制了其广泛应用。在联合治疗方面，ICIs 虽有前景，但临床试验结果不一致，且缺乏药物选择的标准化标准。随着技术的不断进步，如单细胞测序和高分辨率成像技术，我们对肿瘤微环境有了更深入的了解，这为优化疫苗设计提供了新的思路。未来，需要解决当前面临的挑战，如降低个性化疫苗成本、优化患者特异性治疗方案等，以充分发挥癌症疫苗在临床治疗中的潜力，为癌症患者带来新的希望。这项研究全面系统地梳理了癌症疫苗领域的关键问题，为后续的研究和临床实践提供了重要的参考，推动着癌症治疗领域不断向前发展。