在癌症的 “黑名单” 上，胰腺癌导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）绝对是个 “狠角色”。它的 5 年生存率不到 10%，堪称癌症界的 “夺命杀手”。由于缺乏有效的早期诊断方法，大多数患者确诊时已错过手术时机，预后极差。探寻 PDAC 的发病机制、找到新的潜在治疗靶点，成了医学领域的 “头号任务”。

在众多潜在靶点中，再生基因家族成员 3A（Regenerating family member 3A，REG3A）引起了科学家们的注意。它属于分泌型 C 型凝集素，在抗炎、组织修复、细胞增殖和凋亡等过程中都有参与。之前的研究发现，REG3A 在多种癌症中都有异常表达，在 PDAC 中似乎也扮演着重要角色。然而，REG3A 在 PDAC 中的作用却充满争议。它在肿瘤组织中的具体定位不明确，可能的受体也没确定，下游信号传导更是复杂得像团乱麻，这让科学家们对它的研究举步维艰。为了揭开 REG3A 在 PDAC 中的神秘面纱，来自南京医科大学等单位的研究人员展开了深入探索，相关成果发表在《Cell Communication and Signaling》期刊上，论文题目是 “REG3A secreted by peritumoral acinar cells enhances pancreatic ductal adenocarcinoma progression via activation of EGFR signaling”。

研究人员为了搞清楚 REG3A 在 PDAC 中的作用机制，可谓是 “十八般武艺” 全上阵。他们运用了形态学分析和公共多组学数据检索技术，像侦探找线索一样，去探寻 REG3A 在肿瘤组织中的 “藏身之处”。还利用体外细胞实验和裸鼠体内成瘤实验，观察 REG3A 对肿瘤细胞生长的影响。同时，RNA 测序、磷酸激酶阵列、蛋白质免疫印迹分析等技术也派上了用场，帮助研究人员深入了解 REG3A 下游的信号传导通路。

研究人员首先分析了 60 例 PDAC 患者和 15 例健康志愿者的血清样本，发现 PDAC 患者血清中 REG3A 浓度比健康人高，而且 TNM 分期高的患者血清 REG3A 水平更高。通过对患者组织芯片（Tissue microarrays，TMAs）的免疫组化染色，他们惊讶地发现，肿瘤区域几乎没有 REG3A 的免疫染色，大部分染色出现在肿瘤周围的胰腺组织中。进一步分析公共转录组数据也得到了类似结果，这表明肿瘤周围高表达的 REG3A 与患者预后不良有关，而肿瘤内的 REG3A 表达则与预后无关。

接着，研究人员在体外培养了多种胰腺癌细胞系，发现这些细胞系中 REG3A 的表达比正常胰腺组织低。当用腺病毒载体使癌细胞系过表达 REG3A 后，细胞的活力、集落形成能力、增殖和侵袭能力都增强了。在裸鼠体内成瘤实验中，过表达 REG3A 的癌细胞形成的肿瘤生长更快，这说明 REG3A 能促进 PDAC 肿瘤的生长。

为了弄清楚 REG3A 促进肿瘤生长的 “秘密武器”，研究人员对用重组人 REG3A（rhREG3A）处理的 PANC - 1 细胞进行 RNA 测序。结果发现，rhREG3A 处理后，细胞中与 EGFR - MAPK 信号通路相关的基因上调。磷酸激酶阵列和蛋白质免疫印迹分析显示，rhREG3A 能激活 MAPK 促增殖通路，使 EGFR 和 ERK 磷酸化，还能诱导 EGFR 二聚化。共免疫沉淀和双免疫荧光染色发现，REG3A 和 EGFR 在细胞内共定位，微尺度热泳（MicroScale thermophoresis，MST）实验进一步证实了 REG3A 能直接与 EGFR 的细胞外结构域结合。在不表达 EGFR 的 CHO 细胞中转入 EGFR 质粒后，rhREG3A 也能激活 EGFR - ERK 通路，这表明 REG3A 可以通过直接结合 EGFR 的细胞外结构域来激活 EGFR - MAPK 信号通路，促进肿瘤细胞生长。

研究人员还想知道为什么肿瘤周围的腺泡细胞中 REG3A 会高表达。通过对单细胞 RNA 测序数据的分析，结合转录因子预测和实验验证，他们发现炎症信号刺激激活的 STAT3 与 REG3A 的上调表达密切相关。用 IL - 6 刺激细胞，能促进 STAT3 磷酸化，增加 REG3A 的表达；而使用 STAT3 抑制剂则会抑制这一过程。

最后，研究人员通过对 PDAC 组织石蜡切片的形态学分析和空间转录组数据分析，发现 REG3A 主要表达在肿瘤周围的正常腺泡或腺泡 - 导管化生区域，且肿瘤周围高表达 REG3A 的患者，其恶性导管细胞中 EGF 激活率更高，pERK 和 pEGFR 水平也更高。这说明肿瘤周围腺泡细胞分泌的 REG3A 可以激活 EGFR - MAPK 信号，促进 PDAC 细胞生长。

这项研究有重大意义。它首次明确了肿瘤周围腺泡细胞中 REG3A 的高表达与 PDAC 进展密切相关，证实了 EGFR 是 REG3A 的一个潜在靶点，为理解 PDAC 的发病机制提供了新的视角。如果 REG3A 能作为血清和病理标志物，或者针对 REG3A 和 EGFR 的治疗方法得以开发，将有望改善 PDAC 的诊断和靶向治疗，给众多 PDAC 患者带来新的希望。

总的来说，该研究系统地揭示了 REG3A 在 PDAC 中的作用机制，虽然目前还存在一些有待进一步研究的问题，比如 REG3A 与 EGFR 结合的具体结构细节还需要更多晶体学数据支持等，但这一成果无疑为 PDAC 的研究和治疗开辟了新方向，让我们在攻克 PDAC 的道路上又迈出了坚实的一步。