在生命的微观世界里，细胞之间时刻进行着复杂而微妙的 “交流”，这种交流对于维持生命活动的正常运转至关重要。而细胞间的交流使者中，有一群神秘的 “纳米精灵”—— 细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs）。它们虽然身材微小，却在细胞间通讯中发挥着巨大的作用，近年来成为了生命科学领域的研究热点。

细胞外囊泡的发现之旅充满了曲折。早在 20 世纪 40 年代，Chargaff 和 West 在研究血液凝固时，就观察到了一些具有促凝血功能的 “血细胞微小分解产物”，但当时并没有对它们进行深入的研究。直到 1967 年，Peter Wolf 发现这些产物来源于血小板，并将其描述为 “血小板尘埃”，最初人们认为它们的作用是清除细胞废物。与此同时，病毒学家在癌症患者的体液中发现了一些类似病毒的颗粒，但它们并非真正的病毒，关于这些颗粒的生物学起源和相关性引发了激烈的争论。1974 年，Nunez 等人在蝙蝠甲状腺腺细胞的电子显微镜研究中，发现了多泡体（Multivesicular Bodies，MVBs），并推测 MVBs 与细胞膜融合后会释放出 “外泌体（exosomes）”，这一发现为细胞外囊泡的研究开辟了新的道路。

随着研究的不断深入，人们对细胞外囊泡的认识逐渐丰富。目前已知，哺乳动物细胞能持续释放多种不同类型的细胞外囊泡，比如由质膜衍生的微泡（Microvesicles，MVs）、MVB 衍生的外泌体，以及凋亡小体等。不仅如此，像革兰氏阴性菌的外膜囊泡（Outer Membrane Vesicles，OMVs）和革兰氏阳性菌的细菌细胞外囊泡（Bacterial Extracellular Vesicles，BEVs）等，也都是细胞外囊泡家族的成员。这些纳米尺寸的囊泡能够介导细胞间的旁分泌和内分泌通讯，它们可以与周围环境中的细胞相互作用，也能运输到身体的其他部位，影响受体细胞的反应，进而对生物体的生理功能产生重要影响。

细胞外囊泡的 “魅力” 不仅在于其在细胞通讯中的关键作用，还因为它们具有巨大的应用潜力。由于其分子组成包含了亲代细胞的身份和生理状态信息，并且在大多数体液中都能轻易获取，所以细胞外囊泡被视为极具吸引力的微创（预后）生物标志物。同时，它们能够将细胞信号传递给邻近细胞以及其他组织中的远距离细胞，甚至跨越生物体传递信号，这使得它们成为了细胞无细胞治疗等领域的有前途的候选者。此外，细胞外囊泡能够高效穿透生物屏障，并有可能被受体细胞主动内化，因此人们对其作为药物递送载体的潜力寄予厚望。

然而，在细胞外囊泡的研究道路上，仍然存在许多未解之谜。比如，虽然许多细胞在接触细胞外囊泡时能够高效摄取，但这种摄取似乎并不像最初认为的那样具有特异性和限制性，那么细胞外囊泡是如何实现特异性的呢？而且，细胞外囊泡主要以完整的囊泡形式被内化到内体中，核酸或蛋白质货物究竟是否、如何以及在多大程度上能够释放出来，从而在受体细胞内正确的位置以有意义的浓度接触到分子靶点，这一点也尚不明确。另外，细胞外囊泡的组成非常复杂多样，这种多样性虽然能够产生强大的生物学效应，但要将其生物学活性与明确的分子机制联系起来，并区分因果关系，却是一个巨大的挑战。

为了深入探索这些问题，来自巴黎 - 洛德龙大学萨尔茨堡分校（University of Salzburg）生物科学与医学生物学系肿瘤生物学与免疫学中心（Center for Tumor Biology and Immunology，CTBI）的 Silja Wessler 和 Nicole Meisner-Kober 在《Cell Communication and Signaling》期刊上发表了题为 “On the road: extracellular vesicles in intercellular communication” 的论文。该论文通过一系列研究，总结了当前对细胞外囊泡的认识，并展示了细胞外囊泡在生理过程以及慢性、急性和感染性疾病中细胞间通讯的新例子，为该领域的研究提供了重要的参考。

在研究过程中，研究人员用到了多种关键技术方法。其中，电子显微镜技术用于观察细胞外囊泡的形态和结构，帮助研究人员直观地了解细胞外囊泡的特征；细胞培养技术为研究细胞外囊泡的产生、释放以及与受体细胞的相互作用提供了实验平台；分子生物学技术，如 RNA 干扰、基因表达分析等，则用于探究细胞外囊泡相关基因的功能以及囊泡内货物的作用机制；此外，流式细胞术被用于对细胞外囊泡进行表型分析，从而鉴定不同来源和类型的细胞外囊泡。

下面让我们来看看具体的研究结果：

• 综述部分：
  

• Razizadeh 及其同事总结了自然杀伤（Natural Killer，NK）细胞释放的细胞外囊泡，特别是外泌体的相关知识，探讨了它们在病毒感染中的作用以及作为抗病毒治疗剂的潜力。NK 细胞是人体免疫系统的重要组成部分，就像身体的 “警察” 一样，能够识别和清除被病毒感染的细胞。而 NK 细胞释放的外泌体，可能携带了一些特殊的 “武器”，帮助身体对抗病毒感染，这为抗病毒治疗提供了新的思路。

• Zou 等人全面概述了不同类型的凋亡囊泡及其医学应用。他们详细描述了膜结合凋亡小体、凋亡微泡和凋亡外泌体的特征和生物发生过程，同时探讨了凋亡囊泡在治疗方面的广泛应用以及存在的优缺点。凋亡囊泡就像是细胞凋亡过程中产生的 “包裹”，里面可能包含着一些对治疗疾病有帮助的物质，但它们的应用也面临着一些挑战，这篇综述为进一步研究凋亡囊泡的医学价值提供了参考。

• Dong 等人在创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury，TBI）的背景下讨论了细胞外囊泡。他们总结了病理性细胞外囊泡（Pathological Extracellular Vesicles，PEV）、生物性细胞外囊泡（Biological Extracellular Vesicles，BEV）和载药工程特殊用途细胞外囊泡（Engineered Extracellular Vesicles，EEV）对 TBI 继发性损伤的病理生理过程、损伤进展、组织修复和身体康复以及治疗的不同影响。TBI 是一种常见且严重的脑部损伤，细胞外囊泡在其中扮演着复杂的角色，了解这些信息有助于开发更有效的 TBI 治疗方法。

• Fu 等人回顾了肿瘤来源的细胞外囊泡（Tumor - Derived Extracellular Vesicles，TDEs）如何影响肿瘤和宿主代谢。TDEs 可以改变葡萄糖、脂质和氨基酸代谢，为肿瘤的生长创造有利的微环境。此外，TDEs 还在免疫系统调节中发挥作用，具有作为早期诊断生物标志物的潜力，并且有望成为药物递送系统，为癌症治疗提供新的策略。肿瘤细胞就像一群 “疯狂生长的侵略者”，而 TDEs 则像是它们派出的 “小间谍”，帮助肿瘤细胞在体内 “扎根” 和扩散，研究 TDEs 的作用对于对抗癌症至关重要。

• 另一篇综述总结了细胞外囊泡，尤其是外泌体在血脑屏障（Blood - Brain Barrier，BBB）方面的双重作用。在生理条件下，外泌体可以支持血脑屏障的完整性，就像给屏障 “加固” 一样；而在病理条件下，外泌体则可能导致血脑屏障的破坏。该综述还讨论了外泌体的生物发生、分离方法以及作为治疗神经系统疾病的血脑屏障药物递送载体的潜力。血脑屏障是保护大脑的一道重要防线，外泌体与血脑屏障的关系复杂，这对于治疗神经系统疾病的药物研发具有重要意义。

• Jiang 等人回顾了迁移体（Migrasomes）在细胞间通讯中的作用。迁移体是一种相对较新发现的细胞外囊泡，它在细胞迁移过程中形成于回缩纤维的尖端，能够携带和释放细胞因子、趋化因子和生长因子等信号分子，影响邻近细胞的行为。迁移体就像是细胞迁移过程中留下的 “信号站”，通过释放信号分子来 “指挥” 周围的细胞，这为研究细胞迁移和细胞间通讯提供了新的视角。

• 还有一篇综述探讨了蛋白质冠（Protein Coronas，PCs）、纳米颗粒（Nanoparticles，NPs）和外泌体之间的复杂相互作用。蛋白质冠的形成会影响纳米颗粒的生物分布、细胞摄取和清除，而外泌体也可能获得蛋白质冠。了解蛋白质冠在外泌体上的形成机制，有助于优化外泌体在药物递送和诊断中的应用。这三者之间的相互作用就像一场微观世界的 “化学游戏”，研究清楚它们的关系对于提高外泌体的应用效果非常关键。

• 研究文章部分：
  

• Risner 等人研究了细胞外囊泡生成对细胞间运输和细胞存活的影响。他们通过抑制中性鞘磷脂酶（neutral sphingomyelinase，nSMAse），发现生成的细胞外囊泡尺寸变大，呈现出凋亡小体的特征，并且会促进神经退行性变。这表明细胞外囊泡的生成过程受到精细调控，一旦失衡，可能会引发神经系统疾病。

• Schmid 等人发现益生菌大肠杆菌 O83（Escherichia coli O83，EcO83）的外膜囊泡可以减少过敏性气道炎症。他们分析了 EcO83 外膜囊泡的成分，并在细胞和小鼠实验感染模型中研究了其免疫调节作用。结果显示，鼻内给予 EcO83 外膜囊泡可以通过抑制气道高反应性、减少气道嗜酸性粒细胞增多、Th2 细胞因子产生和黏液分泌，产生抗过敏反应。这为预防和治疗过敏性疾病提供了新的潜在策略，也许未来我们可以利用这些益生菌的外膜囊泡来对抗过敏。

• 研究发现真皮间充质干细胞（Dermal Mesenchymal Stem Cells，DMSC）衍生的细胞外囊泡需要过氧化物还原酶 II（Peroxiredoxin II，Prx II）的表达。当 Prx II 缺失时，DMSC 产生的外泌体数量显著减少，而细胞溶质中的多泡体增多，这表明 Prx II 参与了细胞外囊泡分泌的调节。这一发现有助于我们更好地理解细胞外囊泡的产生机制，为调控细胞外囊泡的生成提供了新的靶点。

• Zhu 等人发现巨噬细胞的丝状伪足会产生丝状伪足尖端囊泡（Filopodial Tip Vesicles，FTVs），这些囊泡可以将信号分子白细胞介素 - 11（Interleukin - 11，IL - 11）运输到成纤维细胞，从而促进肾间质纤维化。这揭示了细胞外囊泡在肾脏疾病发生发展中的新机制，为治疗肾间质纤维化提供了潜在的干预靶点。

• Brahmer 等人利用基于微珠的流式细胞术，研究了中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）来源的细胞外囊泡的表型特征。他们对胶质母细胞瘤、多发性硬化症和阿尔茨海默病患者的 CNS 来源细胞外囊泡进行分析，发现了一组具有作为神经退行性疾病和脑肿瘤早期诊断标志物潜力的标记物。这对于早期发现和诊断这些严重的神经系统疾病具有重要意义，有望为疾病的早期干预提供依据。

• 研究表明长链非编码 RNA（Long Non - coding RNAs，lncRNAs）与细胞外囊泡中的外泌体密切相关。例如，lncRNA Mir100hg 在肺癌干细胞中上调，并可以通过外泌体运输到非干细胞性癌细胞中。Mir100hg 会影响 miR15a - 5p 和 miR - 31 - 5p，进而增加靶细胞的转移状态。这为理解肺癌的转移机制提供了新的线索，有助于开发针对肺癌转移的治疗方法。

• Guzewska 等人研究了猪模型中细胞外囊泡在胚胎 - 母体通讯中的作用。他们发现妊娠早期胚胎 - 母体界面会产生并交换细胞外囊泡，这些囊泡导致子宫内膜的转录重编程。这一发现揭示了胚胎与母体之间的一种新的通讯方式，对于理解妊娠过程和生殖健康具有重要意义。

• 研究探讨了骨髓间充质干细胞（Bone Mesenchymal Stem Cells，bMSCs）衍生的细胞外囊泡对脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）诱导的内皮糖萼降解和血管渗漏的影响。结果表明，bMSCs 衍生的细胞外囊泡可以通过转移 let7 - 5p miRNA，调节 ABL2 基因表达和抑制 p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38 Mitogen - Activated Protein Kinase，p38 MAPK）表达，从而减轻内皮糖萼降解和血管渗漏，这为治疗相关血管疾病提供了新的思路。

• Irmer 等人研究了细胞外囊泡在乳腺癌中递送受体的作用。他们发现 ROR1 和 ROR2 受体可以通过细胞外囊泡运输到 ROR 阴性细胞，增强癌细胞的迁移和侵袭能力。细胞外囊泡相关的 ROR1/2 通过附着在癌细胞表面并激活 RhoA 信号通路，促进了乳腺癌的进展。这对于理解乳腺癌的转移机制和开发新的治疗方法具有重要意义。

• Buchacher 等人研究了蜡状芽孢杆菌（Bacillus cereus）的细胞外囊泡在运输肠毒素方面的作用。他们发现细胞外囊泡能够有效地运输非溶血肠毒素（Non - hemolytic enterotoxin，Nhe）和溶血素 BL（Hemolysin BL，Hbl），并探讨了这些肠毒素对细菌致病性的贡献。这对于了解蜡状芽孢杆菌引起的食物中毒等疾病的发病机制具有重要意义。

• Laakmann 等人分析了败血症相关病原体的细菌细胞外囊泡对血管保护因子核糖核酸酶 1（Ribonuclease 1，RNase1）的影响。他们发现革兰氏阴性菌大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和鼠伤寒沙门氏菌的外膜囊泡可以通过 LPS 诱导的 TLR4 - IRAK - 1 和 p38 介导的信号通路抑制人肺内皮细胞中的 RNase1，从而促进内皮炎症和功能障碍，导致败血症的进展。这为理解败血症的发病机制和开发新的治疗策略提供了重要依据。

• Bierwagen 等人研究了不同病原体的外膜囊泡对巨噬细胞中病毒复制的影响。他们发现外膜囊泡可以激活巨噬细胞中的 Toll 样受体 4（Toll - like Receptor 4，TLR4）及其衔接蛋白 TRIF，诱导抗病毒反应。这为开发新的抗病毒治疗方法提供了潜在的靶点。

• Sato 等人研究了爱泼斯坦 - 巴尔病毒（Epstein - Barr Virus，EBV）蛋白 BGLF2 通过外泌体促进病毒感染的作用。EBV 感染细胞产生的外泌体中含有 BGLF2 蛋白，受体细胞摄取这些外泌体后，BGLF2 可以激活 AP - 1 启动子，增强 EBV 的感染性。这对于理解 EBV 的感染机制和开发针对 EBV 相关疾病的治疗方法具有重要意义。

综上所述，该研究全面而深入地探讨了细胞外囊泡在细胞间通讯中的作用，涵盖了从基础生物学机制到在多种疾病中的应用等多个方面。通过一系列的研究，不仅丰富了我们对细胞外囊泡的认识，还为解决当前细胞外囊泡研究领域存在的问题提供了新的思路和证据。这些研究结果对于生命科学和医学领域具有重要意义，为开发新的诊断方法、治疗策略以及药物递送系统奠定了基础，有望在未来为人类健康带来更多的福祉。