在医学的世界里，抗生素是对抗细菌感染的有力武器，而万古霉素（Vancomycin，VCM）就是其中一员猛将。它专门对付那些对青霉素耐药的革兰氏阳性球菌，像耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）和粪肠球菌，在抗感染治疗中起着关键作用。

随着医学研究的深入，人们发现，药物在体内的药代动力学 / 药效学（Pharmacokinetic/Pharmacodynamic，PK/PD）指标对于预测疗效和安全性很重要。以往 PK/PD 指标大多关注药物的总浓度（包括与蛋白质结合的和游离的部分），但实际上，只有游离状态的药物才能在感染部位发挥抗菌作用。这就好比一把锁和一把钥匙，只有游离的 “钥匙”（药物）才能打开感染部位的 “锁”，起到抗菌效果。

就拿喹诺酮类和 β - 内酰胺类药物来说，它们的治疗效果与基于游离浓度的 PK/PD 指标密切相关。对于万古霉素而言，浓度 - 时间曲线下面积（Area under the concentration-time curve，AUC）与最低抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration，MIC）的比值，和它缓慢的杀菌效果有关。基于此，AUC/MIC 的数值范围被用作万古霉素治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）的治疗范围。一般认为，万古霉素对 MRSA 的 MIC 是 1 μg/mL，所以为了提高疗效、降低肾毒性，建议万古霉素的 AUC/MIC 在 400 - 600 mg?h/L。

近年来，游离浓度 - 时间曲线下面积（Free area under the concentration-time curve，fAUC）/MIC 被认为是更理想的万古霉素 PK/PD 指标。按照保守估计 50% 的蛋白质结合率来算，fAUC/MIC 的目标值在 200 - 300 mg?h/L。可奇怪的是，关于 fAUC 指导万古霉素治疗的研究少之又少。这就好比在一条通往宝藏（精准治疗）的路上，大家都知道有一条更好的路（fAUC 指导 TDM），但却很少有人去探索。在这样的背景下，为了找到影响游离万古霉素浓度的相关因素，评估 fAUC 的达标情况，来自日本佐贺大学医院感染病与医院流行病学科的 Toshiharu Urakami 等人，在《Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences》期刊上发表了一篇名为 “Factors affecting free vancomycin concentration and target attainment of free area under the concentration-time curve” 的论文。

他们的研究结果表明，万古霉素的蛋白质结合率平均为 40%，但个体差异很大。总蛋白是估计游离万古霉素浓度的重要预测指标，而且在高蛋白血症或低蛋白血症人群中，基于 fAUC 的 TDM 可能比基于 AUC 的 TDM 更有助于制定严格的给药方案。这一研究成果就像是给医生们提供了更精准的 “作战地图”，帮助他们在使用万古霉素治疗时，能更准确地 “击中” 目标，减少副作用。

那他们是怎么开展这项研究的呢？研究人员进行了一项单中心、前瞻性观察研究。他们招募了佐贺大学医院里 18 岁以上，正在静脉注射万古霉素，并且同时测量了总万古霉素和游离万古霉素浓度的住院患者，研究时间从 2021 年 1 月到 2023 年 12 月。在测量万古霉素浓度时，他们先在日常 TDM 过程中，由医生选择合适的时间采集血样，然后通过离心分离血清。总万古霉素浓度用粒子增强浊度抑制免疫分析法测量，游离浓度则是通过超滤法收集游离部分后，用同样的方法测量。蛋白质结合率通过特定公式计算得出。为了估计 AUC 和 fAUC，他们选择在万古霉素给药第 3 天及以后的稳态期采血，利用贝叶斯软件计算 AUC，再根据蛋白质结合率算出 fAUC。同时，他们还从患者病历中收集了年龄、性别、总蛋白、血清肌酐等基线数据，用来分析相关因素。最后，通过线性回归和多变量线性回归等统计方法，评估各种因素对游离万古霉素浓度的影响，以及 AUC 和 fAUC 的达标情况。

下面我们来详细看看研究结果。在患者基本特征方面，研究共纳入了 39 名患者，其中 18 名患者进行了 AUC 和 fAUC 的计算。这些患者的年龄中位数是 68 岁，男性占比 61.5% 。患者的血清肌酐、总蛋白等指标也各有不同，比如总蛋白中位数是 5.6 mg/dL。从这些数据可以看出，参与研究的患者情况多样，能更好地反映现实中使用万古霉素患者的情况。

在万古霉素浓度相关性上，研究人员发现，总万古霉素浓度和游离万古霉素浓度之间存在很强的相关性，决定系数（）达到 0.90，这说明两者之间的关系非常紧密，就像一对 “双胞胎”，总浓度的变化能很大程度上影响游离浓度。通过多变量线性回归分析，他们还找到了影响游离万古霉素浓度的关键因素，总万古霉素浓度和总蛋白是影响游离分数的重要协变量。并且得出了预测游离万古霉素浓度的公式：游离 VCM 总 VCM [] 总蛋白 [g/dL]。这就像是给医生们一把 “尺子”，可以根据这个公式大致估算游离万古霉素的浓度。

再看看 AUC 和 fAUC 的达标情况。18 名患者的 AUC 中位数是 599.9 mg?h/L，fAUC 中位数是 369.1 mg?h/L。有 9 名患者（50.0%）的 AUC 大于 600 mg?h/L，12 名患者（66.7%）的 fAUC 大于 300 mg?h/L，但两者达标概率没有显著差异。这一结果有点让人意外，就好像原本以为两条路（AUC 和 fAUC 达标）会有很大不同，结果发现它们在某些方面并没有太大区别。

综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。首先，它揭示了万古霉素 40% 的蛋白质结合率，且存在较大个体差异，这为重新认识游离浓度在万古霉素治疗中的重要性提供了依据。以前大家按照 50% 的保守蛋白质结合率来计算，现在看来可能需要调整了。其次，总蛋白作为游离万古霉素浓度的重要预测指标，提示在临床中，尤其是对于高蛋白血症或低蛋白血症患者，在制定万古霉素给药方案时，要更加关注总蛋白水平。最后，虽然 AUC 和 fAUC 达标概率没有显著差异，但基于 fAUC 的 TDM 在低蛋白血症人群中，有潜力减少万古霉素的剂量，降低急性肾损伤等副作用的发生风险。这就像是给低蛋白血症患者吃了一颗 “定心丸”，让他们在使用万古霉素治疗时更安全。

不过，这项研究也存在一些局限性。比如它是单中心研究，样本量有限；没有对比不同检测方法测定游离万古霉素浓度的差异；也没有研究肝脏疾病、合并用药和血清免疫球蛋白浓度对游离万古霉素的影响。但这并不影响它为后续研究指明方向，就像在黑暗中点亮了一盏灯，让其他研究人员知道该往哪个方向继续探索。

总的来说，Toshiharu Urakami 等人的这项研究，为万古霉素的临床合理使用提供了重要参考，虽然还有一些不足，但它已经在精准用药的道路上迈出了坚实的一步，相信未来会有更多更深入的研究，让万古霉素在对抗细菌感染的战场上发挥更大的作用。