青光眼是一种慢性、会威胁视力的疾病，它就像眼睛里的 “隐形杀手”，悄悄地破坏着人们的视觉系统。在全球范围内，它是导致视力缺陷的第三大常见原因，仅次于白内障和未矫正的屈光不正。这种疾病主要是由于视网膜神经节细胞（RGCs）逐渐丧失，常常会造成不可逆的视力损害。眼内压升高是青光眼唯一可以改变的风险因素，然而，即便通过药物和手术来降低眼内压，病情还是有可能继续发展，而且目前临床上还没有被批准的能够直接促进 RGCs 存活的治疗方法。

近年来，科学家们发现青光眼可不只是眼睛的问题，它还会对大脑结构造成损害。因为 RGCs 的轴突组成了视神经纤维，当这些纤维缺失时，会导致整个视神经中投射到中央视觉靶点的神经元发生退化。而且，大脑和视网膜都是身体里对能量需求特别高的组织，视网膜消耗的能量和大脑差不多，甚至比一些脑组织的需求还大。当氧气供应和代谢物水平满足不了视网膜神经元的高能量需求时，视网膜神经元的功能就会大打折扣。在青光眼患者的大脑中，也观察到了代谢变化或功能异常，所以大脑的病理变化理应成为未来青光眼研究的重点方向。

尽管青光眼的发病机制还没有完全弄清楚，但有证据表明，RGCs 水平的生物能量受损是一个重要因素。比如，一些青光眼患者的脉络膜、视网膜和视神经的血流受到影响，这会导致组织缺血缺氧，进而损害能量代谢。另外，线粒体和代谢缺陷在青光眼发病过程中也很常见。还有，在眼压升高的小鼠中，线粒体功能障碍会引发视网膜缺氧和葡萄糖缺乏，产生过多的活性氧（ROS），这些 ROS 会导致 RGCs 丢失。

Apelin - 13 是一种具有生物活性的神经肽，它在神经保护方面发挥着重要作用。之前的研究发现，Apelin - 13 对青光眼视神经损伤有保护作用，不过具体的机制还不清楚。为了弄清楚其中的奥秘，陆军军医大学大坪医院眼科等单位的研究人员在《Journal of Translational Medicine》期刊上发表了题为 “Apelin - 13 attenuates optic nerve damage in glaucomatous mice by regulating glucose metabolism” 的论文。他们发现，视觉中心的葡萄糖代谢改变可能是青光眼视神经损伤的早期迹象，而 Apelin - 13 可以通过调节视网膜和视觉中心的能量代谢再分配，减轻氧化应激，保护神经元细胞，这一发现为青光眼的治疗提供了新的方向。

为了开展这项研究，研究人员采用了多种关键技术方法。他们通过给 6 - 8 周大的雄性 C57BL/6J 小鼠的前房注射聚苯乙烯微珠和三嵌段共聚物水凝胶，构建了青光眼小鼠模型。利用微正电子发射断层扫描 / 磁共振成像（micro - PET/MRI）来观察眼压升高初期视皮层的葡萄糖摄取情况。通过免疫荧光、ROS 试剂盒、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）试剂盒评估视神经和视皮层的病理变化。用免疫荧光和蛋白质免疫印迹法（western blot）检测葡萄糖转运蛋白（GLUTs）和磷酸戊糖途径（PPP）关键酶的表达。还用 western blot 分析磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）/ 蛋白激酶 B 信号通路的激活情况。

下面来看看具体的研究结果：

研究人员首先给小鼠前房注射 PECE 和微珠，结果发现，注射后，对照组的眼压在基线值附近波动，而 PECE 组的眼压在注射 1 天后就显著升高，14 天时达到峰值，之后虽然逐渐下降，但在 28 天内一直保持较高水平。免疫荧光染色显示，PECE 组小鼠在注射 3 天后，RGCs 数量就明显比对照组减少，而且随着时间推移，减少的趋势更明显。同时，注射 3 天后还观察到小胶质细胞激活，并且在 28 天内越来越明显，这些小胶质细胞还逐渐向受损的神经节细胞层迁移。

考虑到啮齿动物视神经交叉发育的特点，研究人员把手术眼对侧的视皮层设为高眼压组，同侧设为对照组。结果发现，在眼压升高的 28 天内，受影响眼对侧的视皮层中没有明显的小胶质细胞激活。而 micro - PET/MRI 检测显示，在注射后的 1、3、5、7 和 14 天，高眼压组视皮层的葡萄糖摄取比对照组低，不过到 21 天和 28 天时，这种差异就不明显了。这说明眼压升高 1 天后，小鼠对侧视皮层的葡萄糖代谢就会降低，而且随着时间推移，葡萄糖摄取会先降低后逐渐升高。

研究人员观察了正常对照组（NC）、4 周 PECE 组和 4 周 PECE + Apelin - 13 组的小鼠。结果发现，在注射 4 周后，PECE 组的 RGCs 数量比对照组明显减少，而提前注射 Apelin - 13 则显著减少了 RGCs 的损失，还抑制了视网膜小胶质细胞的激活和迁移，减轻了眼压升高引发的异常免疫反应。这表明 Apelin - 13 可以有效地保护视神经，减少眼压升高对视网膜的损害。

研究人员对脑组织冷冻切片进行共染色，观察 Apelin - 13 对视皮层神经元中葡萄糖转运蛋白 GLUT1 和 GLUT3 以及 PPP 关键酶 G6PD 的影响。结果发现，与 NC 组相比，PECE 组视皮层神经元中 GLUT1 和 GLUT3 的表达升高，G6PD 的表达降低；而在 Apelin - 13 组中，GLUT1 和 GLUT3 的表达降低，G6PD 的表达升高。western blot 检测也在视网膜和脑组织中得到了类似的结果。这说明 Apelin - 13 可以调节视皮层神经元和视网膜的葡萄糖代谢，使其恢复正常。

研究发现，Apelin - 13 能够调节神经元的能量代谢，减轻眼压升高诱导的氧化应激。在注射 PECE 导致眼压升高的小鼠视网膜中，NADPH 和 ROS 水平显著升高，而 Apelin - 13 有效地降低了视网膜和脑组织中这两种物质的水平。同时，Apelin - 13 还影响了 PI3K/Akt 信号通路的激活。当用 LY294002 抑制 PI3K/Akt 通路时，Apelin - 13 抑制氧化应激、降低 NADPH 和 ROS 水平的能力明显减弱，对 GLUT1、GLUT3 和 G6PD 的调节作用也被逆转，而且 Apelin - 13 对视神经的保护作用也大大减弱，导致 RGCs 丢失和小胶质细胞异常激活。这表明 Apelin - 13 是通过激活 PI3K/Akt 信号通路来发挥作用的。

在讨论部分，研究人员进一步分析了这些结果的意义。他们发现眼压升高 1 天就会降低小鼠对侧视皮层的葡萄糖代谢，这说明眼压升高后，视觉传导通路很快就会出现能量代谢异常。之前的研究也发现，单侧缺氧会使小鼠脑缺血性中风发作时同侧脑组织的 18F - FDG 摄取减少，这和他们的研究结果类似。而且，他们观察到眼压升高后，视皮层葡萄糖摄取在 14 天内两侧有显著差异，之后差异消失，这和之前关于啮齿动物视神经挤压后视网膜代谢组学的研究结果一致，即视网膜葡萄糖水平在 RGCs 损伤早期降低，后期升高。不过，之前的研究表明晚期原发性开角型青光眼患者视皮层葡萄糖摄取减少，而他们的小鼠实验显示在眼压升高早期葡萄糖摄取减少，之后逐渐趋于平稳，这可能是因为物种和青光眼类型不同。而且他们的研究只观察了 28 天内视皮层的葡萄糖摄取情况，未来还需要进一步研究视皮层葡萄糖摄取是否会随着疾病进展而降低。

视网膜主要依靠葡萄糖进行能量代谢，眼压升高会导致 RGCs 缺血缺氧，能量供应不足，进而引发细胞凋亡。研究表明，眼压相关的代谢缺陷在青光眼 RGCs 的易损性中起着关键作用。所以，改善视觉传导通路的葡萄糖代谢可能是治疗青光眼的一个有前景的策略。Apelin - 13 在调节葡萄糖和脂质代谢、胰岛素分泌方面有重要作用，他们的研究结果支持了 Apelin - 13 通过激活 PI3K/Akt 通路来调节神经元能量代谢再分配，从而保护 RGCs 免受高眼压损伤的假设。

此外，他们还发现眼压升高后视网膜小胶质细胞明显异常激活，而视皮层小胶质细胞没有明显变化，这表明视皮层的神经元细胞可能还没有发生丢失。Apelin - 13 调节了异常的 GLUT1 和 GLUT3 表达，增加了 G6PD 表达，这说明它在调节代谢再分配和神经元能量代谢方面发挥着重要作用。G6PD 是 PPP 中的关键酶，能够保护神经元免受氧化应激，Apelin - 13 可能通过激活 G6PD 和 PPP 来维持神经元内的 NADPH 和谷胱甘肽（GSH）水平，减轻氧化应激和炎症反应。

不过，这项研究也存在一些局限性。比如，结论还需要更多的研究方法和更大的样本量来进一步验证；虽然 GLUT1 和 GLUT3 是评估葡萄糖转运体摄取的可靠标记，但还需要对葡萄糖代谢的中间产物进行更多研究；而且还需要进一步的临床研究来确定视觉中心葡萄糖摄取的改变是否与青光眼疾病的严重程度相关。

总的来说，这项研究发现视觉中心葡萄糖代谢的改变可能是青光眼视神经损伤的早期事件。Apelin - 13 通过调节 RGCs 和视皮层神经元的能量代谢再分配，减少了眼压升高诱导的能量不足，激活了 PPP 来对抗氧化应激，发挥了神经保护作用。虽然研究只关注了眼压升高后的 28 天，还有很多长期的变化需要进一步研究，但它为青光眼的发病机制研究和预防提供了有价值的线索，为未来开发更有效的青光眼治疗方法奠定了基础，就像在黑暗中为青光眼研究点亮了一盏明灯，指引着科学家们继续探索前行。