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为探究肺癌遗传易感性及种系 - 体细胞突变关系，绵阳市 404 医院等单位研究人员开展中国肺癌患者基因分析研究。结果发现多种突变特征及关联。此研究对肺癌风险评估和个性化治疗意义重大，推荐一读。
在癌症的世界里，肺癌堪称 “头号杀手”，是全球癌症相关死亡的主要原因之一。许多基因的种系突变（指生殖细胞发生的突变，可以遗传给后代），尤其是肿瘤抑制基因的突变，会显著增加患各种癌症的风险，肺癌也不例外。像大家熟知的 BRCA1、BRCA2 基因，它们的种系突变会让患乳腺癌、卵巢癌的几率大增；而错配修复（MMR）基因的变异，则与林奇综合征相关的癌症紧密相连。
不过，虽说这些知名基因在癌症发生中作用重大，但它们只占癌症遗传负担的一小部分。还有大量可能导致潜在遗传性癌症易感性的基因改变，仍然隐藏在黑暗中，不为人知。就肺癌而言，虽然知道家族病史与患癌风险增加有关，可明确的、高外显率的遗传性肺癌综合征却很罕见。而且目前针对转移性肺癌的标准治疗，主要是基于找到可作用的体细胞驱动基因突变，但对于种系突变和体细胞致癌改变之间的相互作用，以及存在致病性种系突变时的整体体细胞突变情况，研究还非常有限。
为了揭开这些谜团，来自绵阳市 404 医院、上海交通大学医学院附属上海胸科医院等多地的研究人员，在《Journal of Translational Medicine》期刊上发表了一篇名为 “Comprehensive genomic profiling of Chinese lung cancer characterizes germline - somatic mutation interactions influencing cancer risk” 的论文。他们的研究就像一场基因探秘之旅，为我们带来了许多重要的发现。
在这次研究中，研究人员主要运用了基因测序和数据分析这两个关键技术方法。他们收集了 4934 例肺癌患者的样本，对这些样本进行了全外显子测序（WES）以及使用包含不同数量肿瘤相关基因的捕获面板进行测序。之后，运用生物信息学工具，对测序数据进行分析，识别出种系突变和体细胞突变，并通过一系列统计分析方法，探索这些突变与患者临床特征之间的关系。
下面来看看这次探秘之旅都有哪些重大发现吧！
中国肺癌患者种系突变景观
研究人员在 4934 名患者中，找到了 89 名携带 20 种已知癌症易感基因的致病性 / 可能致病性（P/LP）种系变异的患者。而且，这些患者每人都只携带一种 P/LP 种系突变。在这组中国肺癌患者里，最常发生突变的基因是 ATM，有 17 名患者；紧随其后的是 BRCA2，有 13 名患者；CHEK2 排名第三，有 10 名患者。
TP53 P/LP 种系突变与早发性肺癌相关；ATM 与晚发性肺癌及潜在免疫治疗获益相关
研究发现，肺腺癌和肺鳞癌患者中，P/LP 种系突变的发生率差不多。不过有趣的是，带有 ATM 种系突变的患者，他们的 PD - L1 表达水平明显更高，这意味着他们可能从免疫治疗中获益更多。而且，种系突变在年轻患者和女性患者中更为常见。特别是携带 TP53 P/LP 种系突变的患者，年龄明显比没有种系突变的患者小，其中三名携带该突变的患者，最大的才 43 岁，另外两名不到 40 岁。相反，携带 ATM、RAD51D 和 RNF43 种系突变的患者，年龄则比没有种系突变的患者大。
种系 P/LP 变异携带者的体细胞特征
肺癌患者中，不管有没有 P/LP 种系突变，最常发生突变的基因都是 EGFR、TP53 和 KRAS，而且他们的肿瘤突变负荷（TMB，指肿瘤组织编码区域每百万碱基中检测到的体细胞突变数量）也相似。但有 P/LP 种系突变的患者，MTOR 和 MSH6 体细胞突变明显更多。通过多变量分析还发现，携带种系突变的患者，NRAS 突变的几率更高。此外，研究人员还进行了 GO 和 KEGG 分析，结果显示，有 P/LP 种系突变的肺癌患者，在一些生物学过程和信号通路方面与没有突变的患者存在明显差异。
基因互斥分析及种系 - 体细胞突变相互作用对肺癌发生的潜在影响
研究人员分析了排名前十的突变种系基因和体细胞基因的分布情况，发现种系 ATM 和 BRCA2 变异之间存在互斥性；在体细胞突变中，KRAS 突变与 TP53、RNF43 和 LRP1B 突变呈正相关，但与 EGFR 突变相互排斥。而且，种系和体细胞突变之间也存在一些互斥或共现的情况，比如种系 ATM 突变与体细胞 KRAS 和 MTOR 突变呈正相关，种系 RAD50 突变与体细胞 EGFR 突变相互排斥。通过对突变特征的分析还发现，种系突变可能通过诱导特定的突变类型来促进肿瘤发生。
与人群数据库的比较
研究人员在 gnomAD 数据库中查找了这些种系突变在普通人群和东亚人群中的流行情况，发现肺癌患者中 P/LP 种系突变的发生率明显高于普通人群和东亚人群，这表明这些突变可能与中国人群患肺癌风险增加有关。研究人员还将中国肺癌患者与西方肺癌患者的种系突变率进行了比较，发现中国肺癌患者队列的种系突变率明显低于 TCGA 队列，不过在肺鳞癌队列中没有显著差异。
总的来说，这项研究全面分析了中国肺癌患者的种系突变情况，揭示了种系突变与临床特征、体细胞突变之间的重要关联。研究发现的种系突变在年轻患者和女性患者中更为常见，以及某些种系突变与免疫治疗获益的关系，都为肺癌的早期筛查和精准治疗提供了重要线索。而且，通过与其他人群的比较，也让我们看到了不同人群在肺癌遗传易感性方面的差异。
不过，研究也存在一些局限性。由于这是一项回顾性研究，很多患者的临床信息不完整，比如吸烟史和环境暴露情况，这使得研究人员无法深入探究种系突变与这些外部因素之间的相互作用。而且研究中大部分患者使用的是定制基因面板进行检测，虽然这种方法有一定优势，但如果能进行全基因组或全外显子测序，可能会发现更多新的易感基因。
但无论如何，这项研究为我们理解肺癌的遗传易感性奠定了坚实的基础。未来的研究可以在此基础上，通过前瞻性研究和功能分析进一步验证这些发现，深入探究种系突变促进肺癌发展的具体机制，从而为肺癌的预防、诊断和治疗开辟新的道路，让我们在对抗肺癌这场 “战争” 中，拥有更强大的武器。
