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为解决 MASH 相关肝纤维化治疗难题，西南医科大学研究人员开展关于 IFN-γ 和纳米灯盏花素（Scutellarin@BSA）的研究，发现 Scutellarin@BSA 可抑制 IFN-γ 介导的 EndMT 改善肝纤维化。该成果为肝纤维化治疗提供新思路，值得科研人员一读。
在当今社会，代谢相关脂肪性肝病（Metabolic dysfunction - associated steatohepatopathy，MASLD）的患病率如同雨后春笋般节节攀升，全球大约有 32.4% 的人受到它的困扰。它以前被叫做非酒精性脂肪性肝病（Non - alcoholic fatty liver disease，NAFLD）或代谢相关脂肪性肝病（Metabolism - associated fatty liver disease，MAFLD） ，这一病症已经逐渐成为临床肝脏疾病的重要诱因，并且和糖尿病、代谢综合征的发展密切相关。代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（Metabolic dysfunction - associated steatohepatitis，MASH）作为 MASLD 的一种进展形式，更是让人头疼不已。它不仅伴有脂肪变性、炎症，还会造成肝细胞损伤，出现肝细胞气球样变，并且常常伴随着不同程度的肝纤维化。而肝纤维化和肝硬化带来的健康负担不容小觑，它们就像隐藏在身体里的定时炸弹，随时可能引发各种全身性的并发症，但目前却缺乏有效的抗纤维化治疗方法。
在肝纤维化的发展过程中，肌成纤维细胞是细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）产生的主要来源。虽然肝星状细胞（Hepatic stellate cells，HSCs）被认为是肌成纤维细胞的主要前体，但近年来研究发现，内皮细胞（Endothelial cells，ECs）也可能通过内皮 - 间充质转化（Endothelial - to - mesenchymal transition，EndMT）过程参与其中。在 EndMT 过程中，内皮细胞就像变形金刚一样，失去或下调内皮细胞标记物的表达，摇身一变成为具有间充质细胞特征的细胞，促进了肝纤维化的发展。不过，由于对 MASH 患者中 EndMT 的分子触发机制了解有限，精准的分子治疗方法迟迟未能问世。
干扰素（Interferon，IFN）信号通路在先天免疫反应中扮演着重要角色，它就像免疫系统的指挥官，调节着肝脏巨噬细胞的功能，进而影响肝脏炎症。IFN - γ 作为其中的关键成员，在先天免疫和适应性免疫反应中都起着核心作用。之前的研究发现，它在肥胖相关的胰岛素抵抗和脂肪性肝炎的发生发展中 “帮了倒忙”，但它在 MASH 中对血管内皮相关细胞的调节作用还不为人知。
在中国，草药一直以来都是治疗各种疾病的 “秘密武器”，在治疗慢性肝病方面也有着悠久的历史。灯盏花素（Scutellarin）作为一种主要存在于菊科植物中的黄酮类化合物，拥有抗氧化、抗炎等多种神奇功效。虽然之前有研究发现它在调节脂质代谢、治疗脂肪性肝病方面有一定效果，但它在 MASH 治疗中的全面作用，尤其是对 EndMT 的调节作用，还需要进一步探索。
为了解开这些谜团，西南医科大学的研究人员在《Journal of Translational Medicine》期刊上发表了题为 “IFN - γ - mediated inhibition of JAK/STAT signaling via nano - scutellarin treatment is an efficient strategy for ameliorating liver fibrosis” 的论文。研究人员发现，IFN - γ 是 EndMT 的关键调节因子，而纳米灯盏花素（Scutellarin@BSA）可以通过抑制 IFN - γ 介导的 JAK/STAT 信号通路，有效抑制 EndMT，改善肝纤维化。这一发现为治疗 MASH 相关的肝纤维化提供了新的希望和方向。
在这项研究中，研究人员使用了多种关键技术方法。他们构建了野生型和 IFN - γ 基因敲除的小鼠模型，通过给予高脂饮食和多次注射四氯化碳（
）诱导 MASH 模型，以此来研究 IFN - γ 在体内的作用。在细胞实验方面，他们培养了人脐静脉内皮细胞（Human umbilical vein endothelial cells，HUVECs），用 IFN - γ 刺激细胞模拟 MASH 中的 EndMT 过程。此外，还运用了分子对接技术，探究灯盏花素与 JAK 蛋白的相互作用。通过这些方法，全面深入地研究了相关机制。
下面让我们来详细看看研究的具体结果。
IFN - γ 水平在 MASH 患者肝脏 ECs 中升高，敲除 ifn - γ 基因可改善 MASH 期间的肝纤维化症状和 EndMT
研究人员首先在人类肝脏样本中发现，MASH 患者肝脏中 IFN - γ 的表达水平明显高于正常肝脏组织。免疫荧光染色结果更是像发现了新大陆一样，IFN - γ 与内皮细胞标记物 CD31 高度共定位，这暗示着 IFN - γ 可能在调节内皮细胞功能方面发挥着重要作用。为了进一步验证这一猜想，研究人员在 MASH 小鼠模型中敲除了 ifn - γ 基因。结果令人惊喜，与野生型小鼠相比，敲除小鼠的肝脏病理损伤明显减轻，血清中丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（Aspartate aminotransferase，AST）水平降低，这表明肝脏功能得到了改善。免疫荧光染色还显示，敲除小鼠肝脏纤维化过程中的胶原沉积减少，发生 EndMT 的内皮细胞比例也显著降低。这一系列结果充分说明，IFN - γ 在肝纤维化过程中，对 EndMT 起着关键的调节作用。
灯盏花素是阻断 MASH 期间 IFN - γ 驱动的 EndMT 的候选药物
IFN - γ 作为 EndMT 的重要调节因子，成为了 MASH 治疗的关键靶点。寻找能够阻断 IFN - γ 驱动的 EndMT 的药物迫在眉睫。灯盏花素作为一种具有免疫调节活性的小分子药物，进入了研究人员的视线。通过分子对接技术，研究人员发现灯盏花素与 JAK1 蛋白具有很强的结合亲和力，结合能达到?8.4 kcal/mol，这意味着它们之间能够紧密结合。为了让灯盏花素在体内更好地发挥作用，研究人员将它包裹在牛血清白蛋白（Bovine serum albumin，BSA）中，制备出纳米尺寸的 Scutellarin@BSA 颗粒。这些颗粒不仅大小合适，平均流体动力学直径为 167.7 nm，而且在 12 天的储存期内，粒径、多分散指数（PDI）和 ζ 电位都保持相对稳定，为后续的研究奠定了良好的基础。
Scutellarin@BSA 减轻小鼠 MASH 期间的肝纤维化
研究人员利用 MASH 小鼠模型，对 Scutellarin@BSA 改善肝纤维化的效果进行了深入研究。结果显示，Scutellarin@BSA 具有低器官毒性，这为它用于治疗肝纤维化提供了安全保障。与未治疗的小鼠相比，接受 Scutellarin@BSA 治疗的小鼠肝纤维化得到了明显改善，血清中 AST 和 ALT 水平显著降低，这表明肝脏损伤减轻。通过组织学染色和免疫荧光染色发现，治疗组小鼠的肝脏结构得到了显著改善，胶原纤维沉积减少，肌成纤维细胞活化和胶原沉积也明显降低。Western blot 分析进一步证实，治疗组中肝纤维化关键标记物的表达水平下调。这些结果都表明，Scutellarin@BSA 在体内能够有效减轻肝纤维化。
Scutellarin@BSA 通过抑制体内 JAK1 - STAT1 信号通路抑制 MASH 期间 EndMT 的发展
为了探究 Scutellarin@BSA 对 EndMT 的影响，研究人员对小鼠肝脏组织进行了双染色分析。结果发现，与对照组相比，MASH 模型小鼠肝脏中 CD31 阳性区域的 α - SMA/FSP1 表达增强，而 Scutellarin@BSA 治疗后，这些标记物的表达显著下调，这表明 Scutellarin@BSA 可以通过抑制 EndMT 来改善肝纤维化。由于 IFN - γ 驱动的 JAK - STAT1 信号通路激活是 MASH 期间 EndMT 发展的关键，研究人员通过 Western blot 分析发现，Scutellarin@BSA 能够抑制 MASH 小鼠肝脏组织中 STAT1 的激活。这说明，Scutellarin@BSA 的抗 EndMT 作用依赖于对 JAK/STAT1 信号通路的抑制。
Scutellarin@BSA 通过抑制 HUVECs 中的 JAK1 - STAT1 信号通路抑制 IFN - γ 诱导的 EndMT 发展
在体外实验中，研究人员用 IFN - γ 刺激 HUVECs 模拟 MASH 中的 EndMT 过程。结果发现，IFN - γ 处理后，HUVECs 中 CD31 和 VE - cadherin 表达下调，而 α - SMA、Collagen - I 和 FSP1 表达上调。然而，当加入 Scutellarin@BSA 后，这些变化得到了有效缓解。同时，研究人员还发现，Scutellarin@BSA 处理 48 小时后，STAT1 的激活受到抑制，且抑制程度与 EndMT 的抑制程度一致。这再次证明，Scutellarin@BSA 在 HUVECs 中同样通过抑制 JAK/STAT1 信号通路来抑制 EndMT 的发展。
综合以上研究结果，研究人员得出结论：IFN - γ 是 EndMT 的关键调节因子，其对 EndMT 的调节作用依赖于 JAK1 - STAT1 通路。靶向阻断 IFN - γ 介导的 EndMT 可以显著减轻 MASH 期间的肝纤维化症状。灯盏花素能够通过抑制 JAK1 有效阻断 IFN - γ 对 EndMT 的影响，在体内外都能改善肝纤维化。
在讨论部分，研究人员进一步阐述了研究的重要意义。EndMT 在组织纤维化的发病机制中起着重要作用，而 IFN - γ 在 MASH 的发展过程中，不仅参与了肝脏炎症的发生，还在肝纤维化过程中对 EndMT 进行调控。JAK/STAT 信号通路作为多种细胞因子产生的核心途径，在 MASH 的发展中也扮演着关键角色。研究人员制备的纳米颗粒 Scutellarin@BSA，凭借其良好的稳定性和靶向性，为灯盏花素在治疗肝纤维化方面的应用开辟了新的道路。这一研究不仅为 MASH 相关肝纤维化的治疗提供了新的理论依据和潜在治疗方法，也为未来研究 IFN - γ 在其他器官纤维化中的作用以及开发更多基于纳米技术的治疗策略奠定了基础，有望为广大患者带来新的希望。
