在全球范围内，心脏骤停（CA）是一种极为常见的疾病。好不容易从心脏骤停中被抢救过来的患者，却往往面临着一系列棘手的问题。其中，心脏骤停后导致的脑损伤（PCABI）是患者死亡和恢复不佳的主要原因 。尽管心肺复苏（CPR）技术在不断进步，但患者的生存状况和功能恢复情况依旧不容乐观。就好比 2023 年美国心脏协会报告中提到的，院外心脏骤停患者经急救后出院的生存率仅为 9.1%，而且即便成功复苏，很多患者也会出现诸如脑损伤、全身缺血 - 再灌注反应以及心肌功能障碍等心脏骤停后综合征（PCAS）。目前针对心脏骤停的治疗手段中，低温疗法是常用的一种，可它对于提高院外心脏骤停患者的生存率并没有显著效果。所以，寻找新的治疗方法来对抗心脏骤停幸存者的脑损伤迫在眉睫，尤其是针对炎症的靶向干预，可能会成为解决问题的关键。

在人体的中枢神经系统（CNS）里，有一种叫做小胶质细胞的免疫细胞，它们就像是中枢神经系统的 “小卫士”，时刻警惕着外界的 “风吹草动”。一旦察觉到有害刺激，小胶质细胞就会迅速行动起来，要么极化为经典激活（M1）状态，释放出白细胞介素（IL） - 1β、肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等炎性细胞因子，引发炎症反应；要么极化为 M2 状态，表达 IL - 10 等物质，起到保护身体免受炎症侵害的作用。在心脏骤停引发的损伤中，小胶质细胞的过度激活和向 M1 状态的极化，会导致神经炎症加剧，进而造成神经元的死亡。因此，抑制小胶质细胞从 M2 向 M1 极化，促进其向 M2 极化，有望成为一种治疗心脏骤停后脑损伤的有效策略。

近年来，科学家们还发现了一个有趣的现象，人体肠道内的微生物群（GM）与中枢神经系统之间存在着一种双向互动的关系，这被称为微生物群 - 肠 - 脑轴。肠道微生物群的失衡与多种中枢神经系统疾病的发生发展密切相关，包括中风、帕金森病和阿尔茨海默病等。而且在心脏骤停患者中，肠道损伤也被证实是影响患者预后的一个关键因素。短链脂肪酸（SCFA）作为肠道微生物发酵的产物，在脑和肠道微生物群之间起着重要的调节作用，其中丁酸钠（SB）是一种备受关注的短链脂肪酸。有研究表明，丁酸钠在缺血性中风中具有神经保护作用，它可以调节炎症反应和小胶质细胞的极化。然而，丁酸钠对于心脏骤停诱导的损伤究竟有怎样的作用，其具体机制又是什么，这些问题还一直没有明确的答案。

为了弄清楚这些问题，武汉大学人民医院的研究人员在《Molecular Brain》期刊上发表了一篇名为 “Sodium butyrate attenuates microglia - mediated neuroinflammation by modulating the TLR4/MyD88/NF - κB pathway and microbiome - gut - brain axis in cardiac arrest mice” 的论文。研究发现，丁酸钠可以通过调节 TLR4/MyD88/NF - κB 信号通路和微生物群 - 肠 - 脑轴，抑制小胶质细胞介导的神经炎症，从而减轻心脏骤停小鼠的脑损伤，这一研究成果为治疗心脏骤停后脑损伤提供了新的潜在方向。

研究人员为了开展这项研究，用到了几个关键的技术方法。他们建立了动物模型，用氯化钾诱导小鼠心脏骤停，模拟心脏骤停的体内情况；在体外，则利用氧 - 葡萄糖剥夺和复氧（OGD/R）模型，用 BV - 2 小胶质细胞和 HT22 细胞模拟脑缺血 / 再灌注损伤。同时，还运用了 16S rDNA 测序技术，来分析肠道微生物群的组成变化；采用气相色谱 - 质谱（GC - MS）分析方法，检测短链脂肪酸的含量；通过免疫组织化学（IHC）染色、蛋白质免疫印迹（WB）、免疫荧光（IF）染色、流式细胞术和酶联免疫吸附测定（ELISA）等技术，来检测相关蛋白的表达水平和细胞因子的含量，以此来探究丁酸钠对心脏骤停小鼠的影响机制。

下面来看看具体的研究结果。

研究人员在小鼠心脏骤停 / 心肺复苏 3 天后，对其神经功能和死亡率进行评估。他们发现，心脏骤停 / 心肺复苏组的小鼠，无论是用 9 分制还是 12 分制评分系统来评估，得分都比假手术组明显降低，这表明心脏骤停 / 心肺复苏对小鼠的神经功能造成了严重损害。不过，经过丁酸钠处理后的小鼠，这种情况得到了明显改善，评分显著提高。从生存情况来看，心脏骤停 / 心肺复苏组小鼠在 24、48 和 72 小时的生存率分别只有 53.3%（8 只小鼠）、33.3%（5 只小鼠）和 20%（3 只小鼠），而丁酸钠处理后的小鼠生存率在这 3 天内显著提高。通过 H&E 和 Nissl 染色分析还发现，心脏骤停 / 心肺复苏组小鼠的大脑中有大量死亡神经元，细胞形态发生改变，而且炎症细胞浸润严重；相比之下，丁酸钠处理后的小鼠，神经元的形态损伤明显减轻，死亡神经元数量也减少了。TUNEL 染色分析则显示，丁酸钠能够减轻心脏骤停 / 心肺复苏诱导的神经元凋亡。这些结果都表明，丁酸钠可以有效改善心脏骤停 / 心肺复苏诱导的小鼠脑损伤。

小胶质细胞在神经炎症反应中起着关键作用，在心脏骤停 / 心肺复苏后，小胶质细胞的激活与神经元的丢失密切相关。研究人员通过免疫组织化学染色观察发现，假手术组小鼠大脑皮层中 Iba - 1 阳性的小胶质细胞数量很少，而心脏骤停 / 心肺复苏组小鼠的这些细胞数量却大幅增加，不过经过丁酸钠治疗后，Iba - 1 阳性小胶质细胞的表达显著减少。蛋白质免疫印迹分析也验证了这一结果，丁酸钠处理组中 Iba - 1 的表达水平明显低于心脏骤停 / 心肺复苏组。在探究小胶质细胞极化状态时，研究人员利用 M1（CD86）和 M2（CD206）特异性表面标记进行检测。结果发现，心脏骤停 / 心肺复苏后，CD86 和 Iba - 1 双阳性小胶质细胞的比例大幅增加，而丁酸钠处理后，这一比例显著下降；同时，丁酸钠处理还显著提高了 CD206 和 Iba - 1 双阳性小胶质细胞的比例。这一系列结果表明，心脏骤停 / 心肺复苏会显著诱导小胶质细胞激活，而丁酸钠则可以抑制这种激活，并促使小胶质细胞向 M2 型极化。

之前的研究表明，在缺血性中风后，激活的 TLR4/MyD88/NF - κB 信号通路会增加炎症介质的产生。在这项研究中，研究人员假设丁酸钠可以通过调节 TLR4/MyD88/NF - κB 信号通路来预防心脏骤停 / 心肺复苏诱导的小胶质细胞炎症。通过蛋白质免疫印迹和免疫荧光染色检测发现，心脏骤停 / 心肺复苏小鼠大脑皮层中 TLR4?细胞数量增加，而丁酸钠处理后，这些细胞数量减少。蛋白质免疫印迹分析还显示，心脏骤停 / 心肺复苏会显著提高 TLR4、P - p65/p65 和 MyD88 蛋白的水平，丁酸钠则能有效降低这些蛋白的表达。通过 ELISA 检测炎症因子发现，丁酸钠可以降低心脏骤停 / 心肺复苏诱导的促炎细胞因子 TNF - α 和 IL - 6 的表达，同时提高抗炎细胞因子 IL - 10 和 TGF - β 的水平。这些结果表明，TLR4/MyD88/NF - κB 信号通路与心脏骤停诱导的神经炎症反应密切相关，而丁酸钠可以通过抑制该信号通路来减轻神经炎症。

肠道缺血 - 再灌注损伤会破坏肠道黏膜上皮屏障功能，导致内毒素移位，进而加重远端器官的损伤。研究人员解剖小鼠后发现，假手术组小鼠的肠道结构正常，而心脏骤停 / 心肺复苏组小鼠的肠道在不同时间点出现了充血、炎症、肿胀、扩张甚至坏死等情况。H&E 染色结果显示，心脏骤停 / 心肺复苏组小鼠的肠绒毛不规则且缩短，黏膜损伤严重，炎症细胞浸润明显，而丁酸钠处理后的小鼠这些病理变化得到了缓解。免疫组织化学分析发现，丁酸钠可以增加紧密连接蛋白 occludin 的表达，提高肠道屏障功能。此外，通过 ELISA 检测血清中的炎症细胞因子发现，丁酸钠可以降低促炎细胞因子 TNF - α 和 IL - 6 的水平，同时增加抗炎细胞因子 TGF - β 和 IL - 10 的水平。这些结果表明，丁酸钠可以减轻心脏骤停诱导的肠道损伤，增强肠道屏障功能，从而抑制全身炎症反应。

肠道菌群的失调与脑缺血损伤的预后密切相关。研究人员对小鼠粪便进行 16S rDNA 测序分析后发现，心脏骤停组小鼠的肠道菌群群落丰富度（Chao 指数）与假手术组相比有显著差异，不过群落多样性（Shannon 指数）没有明显变化。主坐标分析（PCoA）和非度量多维尺度分析（NMDS）显示，不同组之间的肠道菌群群落存在明显差异。在门水平上，心脏骤停会使某些菌门的相对丰度发生变化，丁酸钠处理后，这些变化得到了一定程度的逆转。在属水平上，心脏骤停后一些细菌属的丰度发生改变，丁酸钠处理则显著降低了一些病原体的相对丰度，同时上调了某些有益菌的丰度。这说明丁酸钠可以改变肠道微生物群的组成，增加肠道菌群的丰富度。

研究人员通过 GC - MS 分析发现，心脏骤停小鼠粪便中的总短链脂肪酸浓度明显低于假手术组小鼠，而丁酸钠处理可以提高总短链脂肪酸的水平。在具体的短链脂肪酸中，心脏骤停组小鼠粪便中的丙酸浓度显著降低，丁酸钠处理后，虽然乙酸、丙酸和丁酸的水平有升高趋势，但差异并不显著。通过相关性热图分析还发现，短链脂肪酸的水平与某些肠道菌群的丰度之间存在着显著的相关性。这表明丁酸钠可以调节短链脂肪酸的含量，进而可能通过影响肠道菌群来发挥作用。

为了进一步研究丁酸钠对小胶质细胞的抗炎作用，研究人员在体外利用小鼠小胶质细胞 BV2 进行实验。CCK8 实验表明，OGD/R 会显著降低 BV2 细胞的活力，而丁酸钠在浓度低于 250 μM 时对 BV2 细胞没有细胞毒性，并且还能提高由 OGD（2 小时）/R（24 小时）诱导的 BV2 细胞活力。因此，研究人员选择 10 μM 丁酸钠作为后续实验的有效治疗剂量。免疫荧光分析和流式细胞术检测结果显示，丁酸钠可以促进小胶质细胞从 M1 向 M2 表型极化，降低炎症细胞因子 TNF - α 和 IL - 6 的水平，同时提高抗炎细胞因子 TGF - β 和 IL - 10 的水平。这表明丁酸钠在体外可以有效减轻小胶质细胞的炎症反应。

免疫荧光染色分析发现，丁酸钠可以显著阻断 OGD/R 诱导的 BV2 细胞中 p65 的核转位。蛋白质免疫印迹分析显示，丁酸钠可以降低 OGD/R 刺激的 BV2 细胞中 TLR4、P - p65/p65 和 MyD88 的表达。将 OGD/R 刺激的 BV2 细胞的条件培养基作用于 HT22 细胞后发现，丁酸钠处理可以减轻条件培养基对 HT22 细胞活力的抑制作用，减少神经元凋亡。这说明丁酸钠的神经保护作用是通过抑制 p65 核转位和 TLR4/MyD88/NF - κB 信号通路，调节小胶质细胞的表型转换和炎症反应来实现的。

综合上述研究结果，丁酸钠在减轻心脏骤停 / 心肺复苏诱导的小鼠损伤方面有着显著的效果。它可以改善神经功能，降低死亡率，抑制小胶质细胞的激活并促进其向 M2 型极化，减轻神经炎症。同时，丁酸钠还能减轻肠道损伤，调节肠道微生物群的组成和短链脂肪酸的含量，抑制全身炎症反应。其作用机制可能与调节 TLR4/MyD88/NF - κB 信号通路和微生物群 - 肠 - 脑轴有关。不过，这项研究也存在一些局限性，比如实验使用的是永生细胞系而不是原代细胞，对丁酸钠的长期作用研究不足，肠道微生物群的作用未得到充分验证，神经元信号改变对小胶质细胞激活的影响也不明确等。尽管如此，该研究首次揭示了丁酸钠可能通过调节肠道微生物群的失衡来保护心脏骤停 / 心肺复苏诱导的神经元损伤，为后续治疗心脏骤停后脑损伤提供了新的思路和潜在的治疗靶点，具有重要的理论和临床意义，有望为心脏骤停患者的治疗带来新的希望。