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为解决晚期实体癌二线或后续 ICIs 治疗缺乏合适疗效评估终点的问题，电子科技大学医学院附属四川省肿瘤医院等单位的研究人员开展相关研究，发现非随机 2 期试验中 6 个月 PFS 可作早期终点，RCTs 中不建议替代 OS。推荐科研读者阅读，助力深入了解该领域。
在癌症治疗的漫长征程中，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现为晚期癌症患者带来了新的希望。对于那些经历一线治疗后病情仍进展的晚期实体癌患者来说，传统的二线挽救化疗往往难以达到预期的生存延长效果。于是，人们将目光投向了 ICIs，它通过阻断程序性死亡受体 1（PD-1）、程序性死亡配体 1（PD-L1）和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）等免疫检查点，重新激活机体的免疫系统，对癌细胞发起攻击。凭借显著延长患者无进展生存期的优势，ICIs 单药或联合其他疗法已获批用于多种晚期实体癌的二线或后续治疗，比如食管癌、非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤等。
然而，免疫治疗并非万能。一方面，它对不同癌症的疗效差异很大，像转移性尿路上皮癌患者的生存时长与 PD-L1 的表达有关，而免疫疗法对胰腺癌的效果却不太理想。另一方面，免疫治疗还可能引发一些罕见的不良反应，例如听力损失以及各种神经毒性。
在临床试验中，总生存期（OS）一直被视为评估患者生存获益的金标准。但为了减少样本量、缩短随访时间、降低成本并加速药物研发进程，许多研究新型 ICIs 的 2 期临床试验，或者临床研究人员探索晚期癌症二线或后续 ICIs 治疗的试验，开始考虑将无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）作为生存获益指标。此前有研究表明，6 个月 PFS 能有效预测 2 期临床试验中的 12 个月 OS ，但这些研究大多聚焦于一线治疗，涉及二线 ICIs 治疗的试验数量有限。也有研究虽涉及一线和后续免疫治疗，但未对二线及后续治疗进行单独评估。还有研究显示，免疫治疗的临床结果与 1 年生存率密切相关，不过与 PFS 的关联相对较弱。目前，全球大型制药企业赞助的许多大规模 3 期随机对照试验（RCTs）都致力于推动 ICIs 成为局部晚期或晚期癌症的一线标准治疗方案，这使得二线 ICIs 治疗的早期终点研究被忽视。而且，在二线 ICIs 试验中，早期终点 ORR 或 PFS 能否替代 OS 作为主要终点，一直存在争议。
为了探寻这个争议的答案，来自电子科技大学医学院附属四川省肿瘤医院等单位的研究人员在《BMC Cancer》期刊上发表了题为 “Optimal early endpoint for second-line or subsequent immune checkpoint inhibitors in previously treated advanced solid cancers: a systematic review” 的论文。研究发现，在晚期实体癌患者二线或后续 ICIs 治疗的非随机 2 期试验中，6 个月 PFS 可以作为早期疗效终点替代 12 个月 OS ；但在 RCTs 中，不建议用替代终点取代 OS 作为主要终点。这一结论为晚期癌症二线 ICIs 治疗的临床试验终点设置提供了重要参考，有助于规范相关研究，推动药物研发进程。
为了开展这项研究，研究人员采用了一系列严谨的技术方法。首先是全面的文献检索，他们在 PubMed、Embase、Web of Science 和 Cochrane Library 数据库中，检索截至 2023 年 2 月 20 日发表的相关研究，搜索词涵盖了多种 ICIs 以及相关靶点，同时手动检索美国临床肿瘤学会和欧洲肿瘤内科学会年会报告的前瞻性试验，确保研究资料的全面性。接着，依据严格的纳入和排除标准筛选文献，只纳入 2 期或 3 期临床试验、晚期或转移性实体癌患者、一线标准治疗后疾病进展且接受二线或后续 ICIs 治疗、有足够生存结局报告且以英文发表的研究，排除回顾性研究、1 期临床试验等不符合要求的文献。然后，运用 Cochrane 协作工具和纽卡斯尔 - 渥太华质量评估量表（NOS）分别对 RCTs 和非随机前瞻性试验进行质量评估，排除高偏倚风险的试验。在数据处理阶段，研究人员定义了 OS、PFS 和 ORR 等终点指标，提取原始数据，并通过加权线性回归计算 Pearson 相关系数 r 评估相关性，还进行了亚组分析和外部验证，确保研究结果的可靠性和普遍性。
下面让我们一起来看看具体的研究结果。
- 研究纳入情况：研究人员最初检索到 1326 项研究，其中 1317 项来自电子数据库，9 项通过手动检索获得。经过摘要和全文筛选，排除不符合标准的研究后，最终 64 项 RCTs（涉及 22410 名患者）和 106 项非随机前瞻性试验（涉及 10567 名参与者）分别用于建模和独立外部验证。
- 患者特征：在 RCTs 中，多数研究（35 项，55%）为 3 期试验，中位样本量为 124 名患者，中位随访时间为 3.2 - 57.7 个月，涉及 15 种不同癌症类型，主要包括 NSCLC（17 项，28%）、黑色素瘤（9 项，14%）和食管鳞状细胞癌（ESCC，5 项，8%）。这些试验的主要终点多样，最常见的是 OS（29 项，45.0%），其次是 PFS（9 项，14.0%）和 ORR（9 项，14.0%）。多数试验（59 项，92.2%）采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 版评估肿瘤。在非随机试验中，中位样本量为 54 名患者，中位随访时间为 4.5 - 43 个月，主要癌症类型有 NSCLC（13 项，12.0%）、尿路上皮癌（8 项，7.4%）、结直肠癌（8 项，7.4%）和黑色素瘤（7 项，6.5%）。主要终点以 ORR 为主（80 项，74.0%），其次是 PFS（9 项，8.3%），多数试验（97 项，90%）也使用 RECIST v1.1 标准评估肿瘤。
- RCTs 中 ORR、PFS 和 OS 的试验水平相关性：研究人员对 56 项比较进行汇总分析后发现，Log ORR OR 与 Log OS HR 之间呈弱相关（r = -0.38；95% CI，-0.54 至 -0.18；P < 0.01） 。60 对 PFS 和 OS 的 HR 分析结果显示，Log PFS HR 与 Log OS HR 同样呈弱相关（r = 0.42；95% CI，0.14 - 0.64；P < 0.001） 。这表明在试验层面，ORR 和 PFS 与 OS 的关联并不紧密。
- RCTs 中免疫治疗组 ORR、PFS 和 OS 的相关性：在免疫治疗组中，ORR 与中位 OS（r = 0.59；95% CL，0.15 - 0.81；P < 0.001）和 12 个月 OS（r = 0.61；95% CI，0.373 - 0.787；P < 0.001）呈中度相关。中位 PFS 与中位 OS（r = 0.83；95% CI，0.52 - 0.92；P < 0.001）呈强相关。此外，3 个月 PFS 与 12 个月 OS（r = 0.78；95% CI，0.62 - 0.88；P < 0.001）呈中度相关，6 个月 PFS 与 12 个月 OS（r = 0.84；95% CI，0.77 - 0.90；P < 0.001）以及 9 个月 PFS 与 12 个月 OS（r = 0.86；95% CI，0.792 - 0.906；P < 0.001）均呈强线性相关。这说明在免疫治疗组内，PFS 与 OS 的相关性更强，尤其是 6 个月和 9 个月 PFS。
- 亚组分析：研究人员从不同角度进行了亚组分析。当癌症类型限定为 NSCLC 时，17 项试验（24 个治疗组）的免疫治疗组相关性显示，ORR 与 12 个月 OS、中位 OS，以及 3 - 9 个月 PFS 与 12 个月 OS 的相关性均较弱。当 ICIs 限定为 PD - 1/PD - L1 抑制剂时，43 项试验（49 个治疗组）的分析结果表明，ORR 与 12 个月 OS、中位 OS 呈中度相关，3 - 9 个月 PFS 与 12 个月 OS 呈强相关。在 ICI 单药治疗的亚组分析中，52 项试验（72 个治疗组）显示，ORR 与 12 个月 OS、中位 OS 呈中度相关，3 - 9 个月 PFS 与 12 个月 OS 呈强相关。在 3 期 RCTs 的亚组分析中，32 项试验（39 个治疗组）的结果显示，ORR 与 12 个月 OS、中位 OS 呈中度相关，3 - 9 个月 PFS 与 12 个月 OS 呈强相关。这些亚组分析结果表明，在不同条件下，PFS 与 OS 的相关性存在差异，但总体上 6 个月 PFS 与 12 个月 OS 的相关性在部分亚组中表现较好。
- 非随机试验中的独立外部验证：研究人员利用 RCTs 中 PFS 预测模型生成非随机试验的模型预测 12 个月 OS 和中位 OS。结果显示，模型预测的中位 OS 与实际中位 OS 差异可接受（bias = 0.71） 。3 个月 PFS 模型预测的生存与实际生存存在明显异质性（bias = 1.27） ，而 6 个月和 9 个月 PFS 模型预测的 12 个月 OS 与实际 12 个月 OS 差异可接受（bias < 0.8） 。这进一步验证了 6 个月 PFS 在预测 12 个月 OS 方面具有一定的可靠性。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：在晚期实体癌患者二线或后续 ICIs 治疗的非随机 2 期试验中，6 个月 PFS 可以作为早期疗效终点替代 12 个月 OS 。亚组分析支持在使用 PD - 1/PD - L1 抑制剂或 ICI 单药治疗设计的试验中使用 6 个月 PFS 作为早期疗效终点，外部验证也证实了 6 个月 PFS 预测模型的校准度可接受。然而，在 RCTs 中，早期终点与治疗获益的弱相关性表明其稳定性不足，因此不建议用替代终点取代 OS 作为主要终点。
这项研究意义重大。目前，ICIs 在大型临床试验中逐渐成为局部晚期或晚期癌症的一线标准治疗方案，但二线 ICIs 治疗的研究相对薄弱。在实际临床中，晚期癌症患者接受二线 ICIs 治疗较为常见，许多小型单臂试验也在评估新型 ICIs 的二线治疗效果。然而，这些试验常将 ORR 和 PFS 作为主要终点，缺乏足够证据支持，给质量控制和疗效评估带来困难。本研究建议在单臂试验中使用 6 个月 PFS 作为早期疗效终点，并谨慎对待 RCTs 中的早期终点，这一建议基于大规模样本、全面质量控制以及严格的亚组和验证分析，有助于规范晚期癌症二线 ICIs 治疗试验的终点设置和报告。如果该研究结果得到广泛应用，相关临床试验有望减少样本量、缩短随访时间、降低成本，加速药物研发进程。不过，不同癌症类型是否都能得出一致结论，还需要更大规模的队列研究和更先进的统计模型进一步验证。可以说，这项研究为癌症免疫治疗的临床试验终点选择指明了方向，在癌症治疗研究的道路上迈出了重要一步，为未来更多的探索奠定了坚实基础，有望让更多癌症患者受益于精准的临床试验和有效的治疗方案。
