在全球范围内，原发性肝癌是一种十分常见且致命的癌症。它在癌症诊断中排名第六，也是癌症相关死亡的第三大原因。2022 年，全球有 865,269 例新发病例和 757,948 例死亡病例。在中国，情况也不容乐观，同年估计有 367,657 例新诊断病例，316,544 人因肝癌离世。肝细胞癌（HCC_{，Hepatocellular Carcinoma 的缩写}）是原发性肝癌的主要组织学亚型，约占所有病例的 80%。而乙肝病毒（HBV_{，Hepatitis B Virus 的缩写}）感染是亚洲 HCC 的主要病因，在华南地区，高达 87.7% 的 HCC 病例与 HBV 感染有关。尽管医疗技术不断进步，但 HCC 患者的 5 年生存率仍然很低，在中国仅约 12.1%。

科学家们知道，基因变异会影响患者对治疗的反应和临床结果。单核苷酸多态性（SNPs_{，Single Nucleotide Polymorphisms 的缩写}）作为最常见的遗传变异形式，在各种癌症（包括 HCC）的发展和预后中起着关键作用。之前有研究发现，基于影响脂质周转和 Wnt/β - 连环蛋白通路的 7 个 SNPs 构建的遗传风险评分（GRS_{，Genetic Risk Score 的缩写}），对 HCC 的发展有独立的预测价值。全基因组关联研究（GWASs_{，Genome-Wide Association Studies 的缩写}）也已经确定了多个与 HCC 风险和生存相关的 SNPs。然而，大多数已发表的 GWASs 主要关注达到严格 P 值阈值（）的 SNPs，对其功能意义和预后价值的探索十分有限，这使得我们对 SNPs 在 HCC 生存中的作用及潜在机制了解不足。

同时，代谢重编程是癌症的一个显著特征，其中氨基酸代谢（AAM_{，Amino Acid Metabolism 的缩写}）重编程在 HCC 中扮演着重要角色。比如，酪氨酸分解代谢受损与 HCC 患者的不良预后显著相关，还有研究通过 AAM 相关基因特征来预测 HCC 的预后，并发现其与免疫微环境和治疗敏感性有关。但奇怪的是，此前竟然没有研究系统地探究 AAM 相关基因的遗传变异与 HCC 生存之间的关系。

为了填补这些知识空白，广西医科大学癌症医院的研究人员开展了一项重要研究。他们的研究成果发表在《BMC Cancer》期刊上，论文题目是 “Multi - omics integration analysis of the amino - acid metabolism - related genes identifies putatively causal variants of ACCS associated with hepatitis B virus - related hepatocellular carcinoma survival” 。研究发现了 23 个与 HBV - HCC 患者总生存期（OS_{，Overall Survival 的缩写}）相关的独立变异，基于这些变异构建的通路特异性 GRS 能显著改善 5 年生存模型的预测性能。研究还鉴定出了一个新的功能性 SNP（rs2074038），它与 HBV - HCC 患者的生存显著相关，其作用可能是通过对 ACCS（一种参与细胞氨基酸代谢过程的基因）表达的遗传调控来实现的。这一发现为 HBV - HCC 的治疗和预后预测提供了新的方向，具有重要的意义。

研究人员为了开展这项研究，使用了多种关键技术方法。他们先从 Molecular Signatures Database（MSigDB）数据库中筛选出 AAM 相关基因，然后对 866 例 HBV - HCC 患者进行基因分型、数据插补和质量控制，获取符合条件的 SNPs。接着，运用多元 Cox 比例风险回归模型评估这些 SNPs 与患者 OS 的关联。之后，他们构建了 AAM 通路特异性 GRS，并通过整合血液和肝脏组织中的表达定量性状位点（eQTLs_{，Expression Quantitative Trait Loci 的缩写}）、DNA 甲基化定量性状位点（mQTLs_{，Methylation Quantitative Trait Loci 的缩写}）数据，利用汇总数据孟德尔随机化（SMR_{，Summary - Data - Based Mendelian Randomization 的缩写}）分析来确定潜在的因果变异。此外，还通过生物信息学注释、双荧光素酶报告基因实验等方法探究相关机制。

下面我们来详细看看研究结果。

研究人员招募了 2007 年 6 月至 2017 年 12 月在广西医科大学癌症医院接受肝切除术的 HBV - HCC 患者。在排除了丙肝病毒抗体阳性或临床信息缺失的个体后，最终有 866 例患者纳入研究。这些患者的中位随访时间为 39.05 个月，其中 419 例患者死亡。患者的平均年龄为 47 岁，男性占主导（87.8%），大多数为非吸烟者（62.9%）和非饮酒者（70.9%）。而且，39.7% 的患者甲胎蛋白（AFP_{，Alpha - Fetoprotein 的缩写}）水平 > 400 ng/ml，55.0% 患有肝硬化，26.6% 有癌栓，50.69% 处于巴塞罗那临床肝癌（BCLC_{，Barcelona Clinic Liver Cancer 的缩写}）分期的 B/C 晚期。在临床变量的多变量生存分析中，年龄较大与较好的 OS 结局相关，而较高的 AFP 水平、癌栓和 BCLC 分期 B/C 晚期则与较差的 OS 结局相关。

研究人员从 463 个 AAM 相关候选基因中，经过质量控制后保留了 68,991 个 SNPs 进行分析。通过多元 Cox 回归分析，并经过贝叶斯错误发现概率（BFDP_{，Bayesian False Discovery Probability 的缩写}）校正后，发现有 572 个 SNPs 与 HBV - HCC OS 显著相关。再排除连锁不平衡（LD_{，Linkage Disequilibrium 的缩写}）的 SNPs 后，最终确定了 23 个独立的标记变异。

为了评估这些变异的预测价值，研究人员构建了 AAM 通路特异性 GRS。结果发现，死亡的 HBV - HCC 患者的通路特异性 GRS 比存活患者更高，并且该 GRS 与 HBV - HCC OS 呈非线性正相关。将患者分为低、中、高遗传风险组后，发现高遗传风险组患者的生存情况明显更差。而且，加入通路特异性 GRS 后，5 年 HBV - HCC 生存预测模型的性能显著提升，受试者工作特征（ROC_{，Receiver Operating Characteristic 的缩写}）曲线下面积（AUC_{，Area Under Curve 的缩写}）从 72.04% 提高到 84.67%，风险重新分类也有显著改善。

通过三步 SMR 分析，研究人员发现 rs2074038 这个变异很关键。它调节的 ACCS 表达水平与较差的 HBV - HCC OS 相关，同时它调节的三个 DNA 甲基化（DNAm_{，DNA Methylation 的缩写}）探针与较好的 HBV - HCC OS 相关，并且这三个 DNAm 探针与 ACCS 表达呈负相关。敏感性分析也表明，rs2074038 是影响 HBV - HCC OS、CpG 甲基化和 ACCS 表达的共享遗传变异。

考虑到基因表达的组织特异性，研究人员对肝组织进行了 SMR 分析。结果显示，rs2074038 增加的 ACCS 表达水平与 HBV - HCC 患者的不良生存显著相关，并且 ACCS 表达与 HBV - HCC OS 关联的共定位分析也提供了有力支持，这表明 rs2074038 在血液和肝组织中的作用一致，对 HBV - HCC 的预后很重要。

基于前面的分析，研究人员把 rs2074038 当作与 HBV - HCC OS 相关的因果变异进行进一步研究。不同遗传模型分析发现，携带 ACCS rs2074038 T 等位基因的患者 OS 更差。分层分析还表明，rs2074038 对 HBV - HCC OS 的影响在不同亚组中基本一致，基因型与临床变量之间没有显著相互作用。

为了探究 rs2074038 与 HBV - HCC OS 关联的潜在机制，研究人员进行了一系列分析。他们发现 rs2074038 位于一个具有增强子和启动子功能信号的 CpG 岛中，具有很强的调控潜力。eQTL 分析显示，在 HapMap 数据库的慢性乙型肝炎（CHB_{，Chronic Hepatitis B 的缩写}）人群中，rs2074038 T 与 ACCS mRNA 表达水平增加显著相关。双荧光素酶报告基因实验也证实，rs2074038 的变化可能增强 ACCS 的转录活性。此外，研究还发现 rs2074038 可能通过影响转录因子 ELF3 的结合活性来调节 ACCS 的表达。而且，HCC 肿瘤组织中的 ACCS mRNA 和蛋白表达水平均高于相邻正常组织，高表达的 ACCS mRNA 与更差的生存结局相关，并且 ACCS 在多种人体组织中广泛表达，在 HCC 中的体细胞突变率相对较低。

在这项研究中，研究人员系统地探究了 AAM 相关基因的遗传变异与 HBV - HCC 生存之间的关系，并评估了这些变异的预测价值。他们构建的通路特异性 GRS 能显著预测 HBV - HCC 的 OS，多组学 SMR 分析还鉴定出了新的功能性 SNP（rs2074038），其与 HBV - HCC 患者的生存显著相关，作用可能是通过对 ACCS 表达的遗传调控来实现的。

这一研究成果意义重大。一方面，AAM 相关的 GRS 模型可以作为一种新的预后生物标志物，为 HBV - HCC 患者的个性化治疗提供指导。比如，高风险患者可以接受更频繁的随访、个性化的治疗方案，或者参与新型治疗药物的临床试验。另一方面，研究确定了 ACCS 是 HBV - HCC 进程中的关键因素，有望成为新的治疗靶点。不过，研究也存在一些局限性，比如样本来自中国南方，可能无法代表其他人群；研究依赖计算机模拟方法，缺乏一些关键临床数据；主要集中在 AAM 基因的顺式区域分析，可能忽略了反式作用；还需要更多组织和其他组学数据来深入了解等。但这并不影响该研究为 HBV - HCC 的治疗和预后预测开辟新的道路，未来还需要更多研究来进一步验证和完善这些发现，让它们更好地应用于临床，为患者带来希望。