在全球老龄化的大背景下，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）就像一颗逐渐凸显的 “定时炸弹”，给公共卫生系统带来了沉重的负担。预计到 2030 年，AD 患者数量将飙升至 8200 万，到 2050 年，更是可能突破 1 亿大关。目前，虽然有 Lecanemab 和 Donanemab 等药物获批用于治疗 AD，它们能直接针对 β - 淀粉样蛋白（β -amyloid，Aβ）斑块发挥作用，在一定程度上减缓认知能力下降的速度，但却伴随着不可忽视的副作用，而且患者即便接受治疗，病情仍会继续发展。这让科研人员们意识到，深入了解 AD 的发病机制，寻找更有效的治疗靶点迫在眉睫。

与此同时，流行病学和临床研究发现，肥胖、糖尿病这些会导致胰岛素抵抗的因素，竟然也是 AD 的重要风险因素。大脑对胰岛素极为敏感，当外周出现胰岛素抵抗时，中枢神经系统（central nervous system，CNS）中的胰岛素信号就会减少，进而引发大脑代谢的改变。而且，CNS 胰岛素抵抗还与 Aβ 毒性、tau 蛋白过度磷酸化、氧化应激和神经炎症等紧密相关，这些变化都在 neurodegeneration 的进程中 “推波助澜”。于是，为了强调胰岛素在大脑能量供应中的关键作用，“3 型糖尿病（Type 3 Diabetes mellitus，T3DM）” 这个概念应运而生，它特指大脑神经元对胰岛素变得不敏感，这一概念的提出，也进一步揭示了糖尿病与 AD 之间千丝万缕的联系。

为了深入探究 T3DM 和 AD 之间的关系，吉林大学公共卫生学院毒理学系等单位的研究人员在《Molecular Medicine》期刊上发表了题为 “Type 3 diabetes and metabolic reprogramming of brain neurons: causes and therapeutic strategies” 的论文。他们通过一系列研究，揭示了 T3DM 的潜在机制、胰岛素抵抗如何驱动神经元代谢重编程，还总结了针对 T3DM 的治疗策略，这对于 AD 的研究和治疗具有极其重要的意义。

研究人员在开展这项研究时，用到了多种技术方法。在探究 Aβ 寡聚体（Aβ oligomers，AβOs）对胰岛素信号通路的影响时，采用了细胞实验，观察其对胰岛素受体（InsR）等相关蛋白的作用；在研究线粒体功能时，运用了电子显微镜技术，直观地观察线粒体的形态变化；在探索治疗策略时，参考了大量的临床试验数据，评估各种干预措施的效果。

下面，让我们一起深入了解一下这项研究的具体成果。

胰岛素抵抗与 AD

AD 是导致痴呆的最常见原因，占所有痴呆病例的 60 - 80%。目前，虽然有多种关于 AD 发病机制的假说，比如淀粉样蛋白级联假说、胆碱能假说等，但具体机制仍不明确。现有的 AD 治疗药物，大多只能缓解症状，无法改变疾病的进展。而胰岛素抵抗与 AD 的关系密切，研究发现，胰岛素抵抗不仅是 T2DM 的特征，在 AD 患者中也普遍存在，并且与淀粉样斑块负荷增加、海马体体积和认知功能下降、皮质葡萄糖代谢降低等都有关系。

大脑能量供应与胰岛素抵抗

大脑虽然只占人体体重的 2% 多一点，却要消耗全身约 20% 的能量。神经元主要依赖氧化代谢，以葡萄糖作为主要能量来源，通过氧化磷酸化（OXPHOS）来满足自身的能量需求。胰岛素作为调节血糖的关键激素，在正常情况下，能帮助身体各组织摄取和利用葡萄糖。但当出现胰岛素抵抗时，组织对胰岛素的敏感性下降，葡萄糖的摄取和利用效率降低，这不仅会引发一系列代谢性疾病，还与神经退行性疾病的发生发展相关。

AD 与 T3DM

过去二十年，T2DM 逐渐演变成一种复杂的多因素异质性疾病。而在 AD 患者中，大脑胰岛素水平下降和胰岛素抵抗的现象，分别与 T1DM 和 T2DM 中的特征相似，因此 AD 被看作是一种特殊的以大脑为主的糖尿病，即 T3DM。流行病学数据显示，T2DM 患者患 AD 的风险比正常人高出 50 - 100%，而且高血糖不仅会增加患痴呆的风险，还会加速从轻度认知障碍（MCI）向 AD 的转变。这充分表明，胰岛素调节异常和葡萄糖代谢改变在 AD 的发病过程中扮演着重要角色。

导致 T3DM 的潜在机制

1. AβO 对膜受体的影响：Aβ 是 AD 的标志性物质，也是 T3DM 的主要触发因素。AβOs 会与胰岛素竞争结合 InsR，导致 InsR 内化，下游信号分子磷酸化异常，从而破坏胰岛素信号通路。同时，AβOs 还会使 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）亚型谷氨酸受体（NMDARs）异常激活，引起 Ca2?内流，导致叉头框蛋白 O1（forkhead box O1，FOXO1）核转位，产生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）和促炎细胞因子，进一步加重胰岛素抵抗。

2. 线粒体功能：AβOs 可以通过多种途径进入线粒体，破坏线粒体功能。它会损伤线粒体嵴，影响电子传递链复合物的功能，导致 ATP 生成减少，ROS 生成增加。ROS 不仅会直接影响参与葡萄糖摄取的蛋白质，还会激活炎症小体，引发炎症反应，损害胰岛素信号。此外，AβOs 还会影响线粒体动力学，促进线粒体分裂，破坏线粒体网络的稳定性，同时干扰线粒体 - 内质网应激偶联，影响胰岛素信号和细胞代谢。

神经元代谢重编程

在正常情况下，神经元主要通过有氧氧化代谢葡萄糖，但在胰岛素抵抗等病理状态下，神经元会发生代谢重编程，从 OXPHOS 转向糖酵解。这一转变与胰岛素抵抗激活丙酮酸脱氢酶激酶（PDKs）有关，PDKs 抑制丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）的活性，减少丙酮酸向乙酰辅酶 A 的转化，降低三羧酸循环（TCA cycle）通量和 ATP 生成。同时，胰岛素抵抗还会导致 ROS 生成增加，稳定缺氧诱导因子 - 1α（HIF1α），促进糖酵解相关酶的表达，进一步推动代谢向糖酵解方向转变。此外，线粒体质量控制（MQC）下降，会使细胞出现假缺氧状态，激活 HIF1α 和 FOXO1，增强糖酵解，减少 OXPHOS，影响细胞的能量供应和生存。

治疗策略

1. 针对胰岛素抵抗：通过外周补充胰岛素来改善大脑胰岛素抵抗面临诸多挑战，比如静脉输注胰岛素虽能在一定程度上改善 AD 患者的记忆，但可能会消耗大脑中负责降解 Aβ 的胰岛素降解酶，影响 Aβ 的清除。而鼻内胰岛素给药则绕过了血脑屏障，初步研究显示它有望改善认知功能和 AD 生物标志物。胰岛素受体增敏剂，如二甲双胍、噻唑烷二酮类药物（TZDs）等，能增强胰岛素与 InsR 的结合或其下游效应，降低糖尿病患者患痴呆的风险。此外，胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）受体激动剂利拉鲁肽，也能恢复海马体的胰岛素反应性，但目前仍处于临床前研究阶段。

2. 针对代谢重编程：靶向 PDKs 的药物，如二氯乙酸（DCA）等，可以促进代谢从糖酵解向 OXPHOS 转变，改善认知功能。线粒体靶向药物，如辅酶 Q??（CoQ??）、MitoQ、α - 硫辛酸（LA）等，能调节线粒体功能，减少 ROS 生成，改善胰岛素敏感性和认知功能。干细胞和再生医学策略也展现出潜力，干细胞可以促进神经血管修复，改善胰岛素和葡萄糖的运输，还能转移健康线粒体，调节细胞代谢状态。此外，运动和饮食干预，如有氧运动、DASH 饮食、热量限制等，也能改善胰岛素抵抗和大脑代谢，对 AD 的预防和治疗具有积极作用。

这项研究通过深入探讨 T3DM 和神经元代谢重编程的机制，为 AD 的研究和治疗开辟了新的方向。它揭示了胰岛素抵抗、AβOs、线粒体功能以及代谢重编程之间的复杂关系，让我们对 AD 的发病机制有了更全面的认识。同时，研究中总结的各种治疗策略，为开发更有效的 AD 治疗方法提供了重要的理论依据和实践指导。不过，目前仍有一些问题有待解决，比如 AβO 与 InsR 的具体相互作用机制、如何更准确地量化大脑胰岛素水平等。但这些挑战也为后续研究指明了方向，相信随着研究的不断深入，我们在 AD 的防治道路上会取得更大的突破，为广大患者带来新的希望。