Rev-erb-α 拮抗剂：对抗老年小鼠肺炎球菌感染的新希望

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《Cell Reports》：Rev-erb-α antagonism in alveolar macrophages protects against pneumococcal infection in elderly mice

【字体：大中小】 时间：2025年02月19日 来源：Cell Reports 7.5

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　　为探究年龄相关的昼夜节律受损与细菌呼吸道感染易感性的关联，研究人员开展了关于 Rev-erb-α 在肺泡巨噬细胞中作用的研究。结果发现 Rev-erb-α 拮抗剂 SR8278 可增强老年小鼠对肺炎球菌感染的抵抗力。这为防治老年人呼吸道感染提供了新方向。

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　　在人体这个奇妙的 “小宇宙” 里，各种生理活动都按照一定的节奏有条不紊地进行着，昼夜节律就是其中至关重要的 “指挥家”。它掌控着许多生理、代谢和免疫过程的日常变化，让我们的身体能更好地适应环境。然而，随着年龄增长，这个 “指挥家” 似乎有点 “失灵” 了，老年人的昼夜节律出现了问题，这不仅影响了他们的身体健康，还使得他们更容易受到各种疾病的侵袭，尤其是呼吸道感染。像肺炎球菌感染这样常见的呼吸道疾病，在老年人中往往更为严重，后果也更加危险。那么，年龄相关的昼夜节律变化和呼吸道感染之间究竟有着怎样的联系呢？这成为了众多科研人员想要解开的谜题。

为了找到答案，来自法国里尔大学（University Lille）、巴斯德研究所（Institut Pasteur de Lille）等多个研究机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在了《Cell Reports》上，为我们揭示了其中的奥秘。

研究人员采用了多种关键技术方法来开展这项研究。在实验模型方面，选用了不同年龄阶段的小鼠，包括 2 个月大的年轻成年小鼠和 22 个月大（相当于人类 70 岁）的老年小鼠。通过转录组分析技术，研究人员全面了解了不同年龄小鼠肺部基因表达的昼夜变化情况。此外，利用染色质免疫沉淀测定（ChIP assay），确定了 Rev-erb-α 与相关基因启动子的结合情况。

下面让我们详细看看他们的研究结果：

衰老改变肺部抗肺炎球菌感染的时间控制：研究人员首先想知道，不同时间段对肺部感染的易感性在老年个体中是否会发生变化。他们用肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）感染年轻成年小鼠，发现小鼠在休息阶段的中期和末期（ZT6 和 ZT12）更容易感染，而在 ZT0 和 ZT18 时抵抗力较强。但在老年小鼠中，这种时间差异消失了，而且老年小鼠在 ZT0 时比年轻小鼠更易感染。进一步研究发现，老年小鼠肺部免疫细胞数量和细胞因子产生的日常变化降低，这与它们改变的时间控制有关。
衰老改变肺部昼夜转录组，Rev-erb-α 受损最为严重：为了探究老年小鼠肺部免疫防御时间差异改变的原因，研究人员比较了年轻和老年小鼠肺部的昼夜转录组。结果发现，老年小鼠的昼夜转录组发生了重编程，一些在年轻小鼠中具有节律性的基因通路，在老年小鼠中不再有节律或发生了时间偏移。其中，时钟组件 Rev-erb-α（Nr1d1 编码）的表达变化最为明显，它在老年小鼠肺部始终处于高表达状态。
Rev-erb-α 拮抗作用可抵御肺炎球菌感染：Rev-erb-α 在肺部防御感染中的作用此前并不明确。研究人员通过基因敲除和药物干预实验发现，Rev-erb-α 基因敲除（Nr1d1^-/-）的小鼠和用 Rev-erb-α 拮抗剂 SR8278 处理的小鼠，对肺炎球菌感染的抵抗力更强。进一步研究表明，SR8278 能增强肺泡巨噬细胞的吞噬和杀菌活性，从而发挥保护作用。
Apln 和 Apj 是 Rev-erb-α 的新靶基因：研究人员为了深入了解 SR8278 发挥保护作用的机制，对 Rev-erb-α 的靶基因进行了研究。他们发现，apelin（Apln 编码）和 apelin 受体（APJ，Apj 编码）是 Rev-erb-α 的新靶基因，Rev-erb-α 可以结合到它们的启动子上，调控其表达。在老年小鼠中，Apln 和 Apj 的表达明显下调。
Rev-erb-α/APJ 通路在肺部防御中的作用：研究表明，激活 APJ 信号通路可以增强肺部的抗菌防御能力。在年轻成年小鼠中，APJ 参与了 SR8278 对肺炎球菌感染的保护作用。而在老年小鼠中，Rev-erb-α 拮抗作用足以保护小鼠免受肺炎球菌感染，APJ 信号通路单独作用时效果不明显。
Rev-erb-α 拮抗作用对老年小鼠的保护作用：最后，研究人员在老年小鼠中验证了 Rev-erb-α 拮抗作用的效果。他们发现，给老年小鼠鼻腔接种 SR8278 可以显著降低细菌载量，且不会影响中性粒细胞数量和相关趋化因子的 mRNA 水平。

综合以上研究，研究人员得出结论：年龄相关的昼夜节律受损与呼吸道感染易感性增加有关，Rev-erb-α 在其中起到了关键作用。Rev-erb-α 拮抗剂 SR8278 有望成为治疗老年人呼吸道感染的新药物，为改善老年人的健康状况提供了新的方向。不过，目前的研究也存在一些局限性，例如实验仅在雄性小鼠中进行，且小鼠模型不能完全模拟人类的昼夜节律变化。未来还需要更多的研究来进一步验证这些发现，并探索更有效的治疗策略。

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