Bioengineering of a human iPSC-derived vascularized endocrine pancreas for type 1 diabetes：一种治疗 1 型糖尿病的创新生物工程策略
《Cell Reports Medicine》：Bioengineering of a human iPSC-derived vascularized endocrine pancreas for type 1 diabetes
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为解决 1 型糖尿病（T1D）患者肝内胰岛移植受供体可用性和植入受限的问题，研究人员开展了利用人诱导多能干细胞（iPSC）构建血管化内分泌胰腺（iVEP）的研究。结果显示 iVEP 在体外可改善内分泌和血管功能，在体内能恢复糖尿病小鼠正常血糖水平，为 T1D 细胞治疗带来新希望。
在当今医学领域，1 型糖尿病（T1D）犹如一座难以攻克的大山，给全球超过 840 万患者的生活带来了沉重负担。目前，患者主要依靠每日注射胰岛素来维持血糖水平，但这种方式不仅无法精准模拟人体胰腺胰岛对血糖的动态调节机制，还存在患者依从性差、易引发多种并发症等问题。而胰岛移植作为一种潜在的治疗方案，却因供体器官短缺和免疫排斥反应等难题，难以广泛应用。在这样的困境下，开发新的治疗策略迫在眉睫。
来自意大利 IRCCS 圣拉斐尔科学研究所圣拉斐尔糖尿病研究所以及其他多个机构的研究人员，决心挑战这一难题。他们开展了一项旨在利用人诱导多能干细胞（iPSC）构建血管化内分泌胰腺（iVEP）的研究。研究结果令人振奋，该 iVEP 在体外实验中展现出良好的性能，能有效促进内分泌细胞的存活和功能发挥；在体内实验中，成功使免疫缺陷的糖尿病小鼠恢复了正常血糖水平。这一研究成果发表在《Cell Reports Medicine》杂志上，为 1 型糖尿病的治疗开辟了新的道路。
研究人员在开展此项研究时，运用了多个关键技术方法。首先是器官脱细胞化技术，通过对大鼠肺进行脱细胞处理，获取具有天然三维结构和可灌注血管床的细胞外基质（ECM）支架。其次，利用市售的 iPSC 来源的 β 细胞（SC-islets）和内皮细胞（iECs），将它们聚集形成血管化胰岛球体（VibeSs） 。最后，将 VibeSs 和 iECs 接种到脱细胞化的肺支架上，构建成 iVEP，并在体外进行成熟培养。同时，使用免疫缺陷的糖尿病小鼠模型进行体内移植实验，评估 iVEP 的功能。
下面来看具体的研究结果：
- iPSC 衍生的 β 细胞和 iEC 在 iVEP 培养条件下的验证：研究人员对 iEC 和 SC-islets 在标准培养条件下培养 7 天，发现 SC-islets 能保持分化 β 细胞的标记物表达，不过细胞数量有所减少；iEC 则能维持其内皮细胞的表型、增殖能力和功能 。这表明在 iVEP 培养条件下，这两种细胞具有一定的稳定性，为后续实验奠定了基础。
- iVEP 的组装：iPSC 血管和内分泌区室的生成：通过将 SC-islets 和 iECs 以 90% 和 10% 的比例共接种在球形板上，生成了 VibeSs。这些 VibeSs 大小均匀，在培养过程中 iECs 能稳定存在于其中。将 VibeSs 和 iECs 接种到预先血管化的肺支架上，经过培养，形成了具有功能性血管网络的 iVEP，且该血管网络能够有效灌注 。这一步成功构建了 iVEP 的结构，并验证了其血管功能。
- iVEP 的体外评估：内分泌功能和 VibeS 的存活：对成熟的 iVEP 进行体外评估，发现其在高糖刺激下的胰岛素释放量显著高于 VibeSs，且能有效减少 β 细胞的死亡，提高 β 细胞的存活率。这说明 iVEP 在体外能够改善内分泌功能，为体内实验提供了有力支持。
- iVEP 在免疫缺陷糖尿病小鼠体内的性能：将成熟的 iVEP 移植到免疫缺陷的糖尿病小鼠体内，结果显示 iVEP 能在移植后 29 天内使所有小鼠恢复正常血糖水平，且非空腹血糖显著降低，C 肽水平升高。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）也证实了 iVEP 移植小鼠的血糖控制能力更强。这充分表明 iVEP 在体内具有良好的功能，能够有效治疗糖尿病。
综合研究结论和讨论部分，这项研究成功构建了 iVEP，它为 SC-islets 提供了功能性血管化的 ECM 微环境，在体外和体内都展现出了卓越的性能。虽然目前 iVEP 工程过程较为复杂，还面临着扩大规模和生产标准化等挑战，但它有望成为一种先进的治疗药物。未来，研究人员计划进一步优化 iVEP 平台，使其能够逃避免疫反应，实现完全自体和临床级别的应用，为 1 型糖尿病患者带来新的希望。
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