精准解析转移性前列腺癌同源重组修复状态:新一代测序与免疫荧光技术携手破局

《Cell Reports Medicine》:Homologous recombination repair status in metastatic prostate cancer by next-generation sequencing and functional immunofluorescence

【字体: 时间:2025年02月19日 来源:Cell Reports Medicine 11.7

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  为解决转移性前列腺癌(mPC)分子分层中同源重组修复(HRR)基因生物标志物相关问题,研究人员开展了用新一代测序(NGS)和 RAD51 免疫荧光(RAD51-IF)评估 HRR 功能的研究。结果表明 RAD51-IF 可行且与 HRR 基因改变有关,这对患者分层和治疗意义重大。

  在前列腺癌的治疗领域,精准医疗正逐渐成为攻克难题的关键钥匙。然而,目前转移性前列腺癌(mPC)的治疗面临诸多挑战。一方面,虽然分子分层的进步改善了 mPC 的管理,同源重组修复(HRR)基因生物标志物与聚(ADP - 核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(PARPi)治疗的反应存在关联,但患者对 PARPi 治疗的临床反应差异很大,即便在携带 BRCA2 缺陷的前列腺癌患者中,治疗有效率也在 40% - 70% 之间波动,这意味着部分患者无法从治疗中获益。另一方面,基于新一代测序(NGS)的生物标志物在 mPC 管理中存在问题,例如在小前列腺活检样本上进行基因组检测存在技术障碍,且对除 BRCA1/2 之外的突变功能影响了解有限。因此,寻找能补充现有 NGS 方法的生物标志物,以实现更精准的患者分层和治疗选择迫在眉睫。
为了应对这些挑战,来自西班牙 Vall d’Hebron 肿瘤研究所(VHIO)等机构的研究人员开展了一项重要研究。他们利用 NGS 和 RAD51 免疫荧光(RAD51-IF)技术,对 187 例患者的 219 份原发性或转移性活检样本进行研究,旨在探究基因组和功能性 HRR 缺失之间的关联。该研究成果发表在《Cell Reports Medicine》杂志上。

研究人员为开展此项研究,运用了多种关键技术方法。首先是样本采集,收集了 187 例患者的肿瘤组织样本,包括原发性和转移性肿瘤活检样本,以及患者的唾液和 / 或血液样本用于获取生殖系 DNA。其次是基因检测技术,采用靶向新一代测序和全外显子组测序对样本 DNA 进行分析,检测相关基因的突变和拷贝数变化。最后,通过 RAD51 免疫荧光技术对样本进行检测,评估 HRR 功能。

研究结果如下:

  1. 研究人群和样本情况:研究涵盖 187 例晚期前列腺癌患者的 219 份样本,多数样本来自前列腺腺癌。样本采集自原发性(68.9%)和转移性(31.1%)肿瘤病变,且大部分在激素治疗前(77.2%)采集。基因组分析在 83% 的样本中成功,RAD51-IF 在 206 份样本中进行,其中 67% 的样本获得有效结果。
  2. 基因组特征:研究发现 TP53(40%)、AR(15%)、PTEN(14%)等基因改变频繁,BRCA2 是 HRR 相关基因中改变最频繁的(9%)。AR 扩增主要在去势抵抗阶段的样本中观察到。
  3. HRR 功能评估:通过 RAD51-IF 评估肿瘤细胞中 RAD51 核焦点的存在,21% 的样本被分类为 HRD(RAD51 低)。低 RAD51-IF 分数与 BRCA1/2 改变相关,且该检测对 BRCA1/2 改变的敏感性为 71%,特异性为 86%。
  4. 与临床结果的关联:RAD51 低分组患者在接受 PARPi 或铂类化疗后的无进展生存期更长。此外,研究还发现部分 BRCA1/2 改变的病例 RAD51-IF 值 > 10%,这表明功能测试可提供补充信息。
  5. 基因组疤痕与其他指标的关系:研究了基因组疤痕(如 LOH、LST、NtAI 和 HRD - sum 分数)与 RAD51-IF 及 BRCA1/2 突变状态的关系,发现 HRD - sum 分数与 RAD51-IF 和 BRCA1/2 突变均相关。

研究结论和讨论部分指出,该研究表明 RAD51-IF 可识别 HRR 缺陷的前列腺癌患者,尤其在组织可用性有限或 DNA 降解的情况下更具优势。它能为治疗选择提供重要信息,帮助确定哪些患者可能无法从进一步的 DNA 修复靶向治疗中获益,还可用于验证罕见突变的功能相关性。不过,该研究也存在一定局限性,如接受 PARPi 或铂类化疗的患者数量相对较少,影响了对临床结果相关性的全面评估;使用的 RAD51-IF 低阈值是基于乳腺癌和卵巢癌模型,在前列腺癌中需进一步临床验证;IF 检测依赖显微镜下人工计数,限制了大规模应用。总体而言,这项研究为转移性前列腺癌的精准医疗提供了新的思路和方法,RAD51-IF 有望成为补充 NGS 的重要生物标志物,对改善患者分层和治疗效果具有重要意义,为未来前列腺癌的研究和治疗开辟了新方向。

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