《TRENDS IN Biotechnology》：Flow fermentation: microsystems for whole-cell bioproduction processes
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在工业生物过程中，大规模生物反应器生产增值产品面临成本高、放大成功率低等问题。研究人员开展 “流发酵：用于全细胞生物生产过程的微系统” 研究，发现微系统有诸多优势，其应用于全细胞生物生产潜力巨大，有望拓展生物工艺领域。
研究背景
在工业生物技术领域，利用全细胞（无论是原核细胞还是真核细胞）生产增值产品的应用极为广泛，从生物制药到食品、精细化学品等多个行业都有涉及。传统的生产方式是在大规模生物反应器中进行，规模通常从 5000 升到超过 500000 升 。但这种方式存在不少问题，开发这些工业过程既耗时又昂贵，从产品构思开始，要经过宿主生物和底物的选择、在小规模培养设备中优化，再到实验室规模生物反应器的工艺优化，最后扩大到中试和工业规模，每一步都面临独特的挑战，即便采用先进的工艺开发策略，成功放大的概率仍然很低，导致许多产品无法进入市场，行业也错失潜在收益。
为了解决这些问题，研究人员致力于探索新的生产方式。在此背景下，微系统进入了人们的视野，它为全细胞生物生产过程带来了新的可能，相关研究成果发表在《TRENDS IN Biotechnology》上。
研究机构及研究内容
德国卡尔斯鲁厄理工学院（Karlsruhe Institute of Technology）生命科学过程工程研究所微系统生物工艺工程（MBVT）的 Lina Hollmann、亚琛工业大学（RWTH Aachen University）应用微生物研究所（iAMB）的 Lars M. Blank 和 Alexander Grünberger 等研究人员开展了关于微系统在全细胞生物生产中应用的研究。
研究人员旨在探讨微系统作为未来全细胞生物生产单元的基础和转化方面的问题，介绍了微系统的特性、优势以及当前的生产方法，并对在微尺度建立未来全细胞生物生产过程（即流发酵，Flow fermentation）提出了展望。
关键技术方法
本研究主要运用了微系统构建技术，制造包含微结构或体积在毫升及以下的反应单元，用于细胞培养和生产。还涉及细胞培养技术，在微系统中对多种细胞进行培养，如中国仓鼠卵巢（CHO）细胞、大肠杆菌（Escherichia coli）等。此外，通过监测细胞生长、产物生成等过程参数，评估微系统在全细胞生物生产中的性能。
研究结果
微系统在全细胞生物过程中的应用现状 ：微系统在全细胞生物过程的分析和高通量筛选方面应用较多，但基于微系统的全细胞生物生产过程仍处于起步阶段。不过，已有一些概念验证研究，包括将细胞作为产品和作为生产者两个方面。例如，利用微系统生产用于细胞治疗的各种细胞，如嵌合抗原受体 T 细胞、间充质基质细胞等；也有利用不同细胞生产化学品和代谢物的研究，如重组抗体、L - 苹果酸等1 2 微系统的优势及潜在应用领域
小体积和便携性 ：微系统尺寸小、体积小，适合小批量、按需生产，满足医疗领域如孤儿药、临床试验早期细胞、干细胞治疗和个性化医疗等对小批量产品的需求，还能实现高度并行化生产3 分散式生物过程 ：因其小巧紧凑，可用于分散式现场和按需生物过程，在制药、食品、农业和材料等领域有应用潜力，甚至在太空生命支持系统中也可能发挥关键作用4 解决抑制和毒性问题 ：对于基于细胞毒性底物的生物过程，流发酵的连续操作和精确可控的浓度分布可使细胞仅接触低浓度底物，同时能持续去除潜在抑制或有毒的（副）产物，有助于提高抗生素、抗菌肽等的生产效率，还适用于特定环境条件下的产物合成过程5 高效质量传递 ：微系统的高比表面积使质量传递非常快，对基于气态或疏水性底物的过程以及需要大表面积的生物电催化或生物膜相关过程特别有利，能提高光养生物过程的光照面积6 提高工作安全性 ：与传统大规模生物过程相比，微系统使用理想化学计量的气体混合物，减少了有毒和生物危害物质的使用量，降低了职业风险，可扩大生物生产中使用的物质范围7 优化空间排列 ：微系统能实现优化的空间排列，缩短各隔室间的距离，便于进行过程步骤的级联，在微生物共培养中优势明显，可处理复杂的合成反应，拓宽底物和产物谱8
面临的挑战 ：尽管微系统在全细胞生物生产中有诸多优势，但目前作为流发酵的生产平台仍处于起步阶段，面临不少技术挑战。例如，需要在细胞保留和流动特性之间找到平衡，建立合适的细胞保留概念和过程模式；选择合适的材料和制造方法，确保材料的生物相容性和工艺兼容性；实现周边设备的小型化，包括分析方法、监测和下游产品纯化过程；将生产单元从实验室转移到工业应用，尤其是在白色生物技术领域，需要在放大和数量增加之间权衡成本，同时考虑反应单元的模块化和标准化9 10 11
研究结论与讨论
本研究表明，微系统在全细胞生物生产中具有独特的优势和巨大的潜力，流发酵作为一个新兴领域，有可能开创全新的生物工艺和应用领域。然而，要实现其广泛应用，还需要克服一系列技术障碍。研究人员提出的一些解决方案为进一步研究奠定了基础，未来需深入探讨如何设计和操作微系统以实现最佳流发酵，明确反应单元的实际体积和尺寸，平衡全细胞生长和生产，以及如何进行流发酵与传统反应器的比较等问题。这一研究成果为生物生产领域提供了新的思路，有望推动生物工艺向更加高效、个性化和可持续的方向发展，对工业生物技术的未来发展具有重要的指导意义。
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