特发性炎症性肌病（IIMs），常称肌炎，是一组罕见的异质性疾病，以免疫介导的肌肉损伤和多样的临床表现为特征。自 1975 年 Bohan 和 Peter 对皮肌炎（DM）和多发性肌炎（PM）进行初始分类以来，随着肌炎特异性抗体（MSAs）的发现，人们对 IIMs 的认识有了显著进展。MSAs 能区分不同 IIMs 亚型，影响疾病预后和治疗策略。目前 IIMs 亚型包括抗合成酶综合征（ASyS）、DM、免疫介导坏死性肌病（IMNM）和 IBM 等。尽管研究取得进展，但 IBM 的主要发病机制（是退化还是 T 细胞介导的炎症）仍不明确，亟需新的治疗方法。同时，B 细胞、抗体以及 IFN 信号相关研究为 CAR T 细胞、JAK 抑制剂等靶向治疗开辟了道路。

淋巴细胞浸润是所有 IIMs 的共同特征，T 细胞是肌肉活检中主要的免疫细胞类型。在 IBM 中，CD8⁺细胞毒性 T 细胞（CTLs）驱动广泛的炎症变化。研究发现，IBM 中相当一部分 CTLs 呈现独特的衰老表型，低表达 CD27、CD28 和 CD127，高表达 CD57、KLRG1 和转录因子 T-bet。T-bet⁺ CTLs 在 IBM 患者外周血中扩增，或可作为疾病监测的生物标志物，T-bet 也被视为其他免疫介导神经疾病的潜在治疗靶点。此外，KLRG1 作为衰老 CTLs 的标志物，可能是 IBM 的可靶向治疗靶点。研究发现，IBM 部分肌纤维中编码 KLRG1 配体 E-cadherin 的 CDH1 上调，支持 KLRG1 在 IBM 病理生理中的作用。目前，一项针对 KLRG1 的单克隆抗体（ulviprubart）的 2/3 期临床试验正在评估其对 IBM 患者的疗效。

IFN 信号在 IIMs 中被激活，尤其是 1 型和 2 型 IFN，成为肌炎病理生理中的关键可靶向通路，有助于疾病诊断和亚型分类。在 DM 患者中，1 型 IFN 信号过度活跃与疾病活动相关，患者外周血单个核细胞、肌肉组织和皮肤样本中 IFN 相关基因上调。研究通过批量 RNA 测序和机器学习，基于 IIMs 亚型特异性基因表达模式对肌肉活检进行分类，准确率达 91% 以上，其中 1 型 IFN 诱导的转录本在 DM 中显著上调。在 ASyS 和 IBM 样本中，也发现 2 型 IFN 以及部分 1 型 IFN 信号过度活跃。鉴于此，靶向 IFN 信号成为 IIMs 的潜在治疗途径。JAK 抑制剂可调节 1 型和 2 型 IFN 通路，如托法替尼（Tofacitinib）治疗 DM，尤其是抗 MDA5 抗体阳性的 DM 患者有一定疗效；鲁索替尼（Ruxolitinib）对难治性 DM 患者的肌肉力量和皮肤症状有改善作用，目前也在评估其对 IBM 的疗效。此外，靶向 1 型 IFN 受体的 anifrolumab 正在进行针对 DM 和 PM 的 3 期研究。

MSAs 在 IIMs 患者血清中的快速鉴定推动了对疾病的理解，其与临床症状、合并症和治疗策略相关，已成为重要的诊断和治疗靶点。尽管 MSAs 在疾病起始和发病机制中的具体作用尚未完全明确，但多项研究表明部分抗体具有潜在致病性。在 DM 中，抗 MDA5 抗体可能激活 MDA5，促进 1 型 IFN 转录；抗 NXP2 和抗 TIF-1γ 抗体可能通过抑制抑制 IFN-β 表达的蛋白，增强 1 型 IFN 信号。在 IMNM 中，抗 HMGCR 和抗 SRP 抗体可激活 TRIM63 和 FBXO32，损伤肌管和肌纤维，还能增加促炎介质 IL-6 和 TNF 水平。在 ASyS 中，抗 ARS 自身抗体靶向氨酰 - tRNA 合成酶，其致病性多样，血清中抗 Jo-1 抗体水平与疾病活动度等相关。在 IBM 中，抗 cN1A 抗体可能参与疾病发病机制，但作用存在争议。部分研究表明，抗 HMGCR、抗 Jo-1、抗 Mi-2 和抗 TIF-1γ 等抗体滴度与相应 IIMs 亚型的疾病活动度相关。基于 MSAs 的重要作用，降低抗体水平、清除 B 细胞和浆细胞成为有前景的治疗方法。利妥昔单抗（Rituximab）是经典的抗 CD20 抗体，广泛用于清除 IIMs 中 MSAs 相关的 B 细胞，但常规抗 CD20 抗体组织穿透性弱。相比之下，抗 CD19 CAR T 细胞组织穿透能力强，在治疗严重难治性 ASyS 中显示出疗效，目前正在多个 IIMs 亚型中进行临床试验。达雷妥尤单抗（Daratumumab）靶向 CD38，可作用于 B 细胞和浆细胞，对严重抗 MDA5 DM 和抗 SRP IMNM 患者有效，未来或可用于治疗 IBM 患者。此外，针对 B 细胞分化和增殖相关细胞因子 BAFF 的治疗策略在 IIMs 中效果不佳；BTK 抑制剂在其他自身免疫性疾病研究中显示出潜力，在 IIMs 中的研究也在探索中；通过阻断新生儿 Fc 受体降低 IgG 水平的策略，如 efgartigimod alfa，在重症肌无力和 IMNM 小鼠模型中有效，即将在 IIMs 亚型中开展临床试验。同时，IIMs 中补体系统过度活跃，针对补体的治疗在 IMNM 中的效果有待进一步研究。

IBM 是 IIMs 中临床和科研的重大挑战，治疗效果不佳。其发病机制存在争议，是炎症性自身免疫刺激、肌肉内在退化改变，还是两者共同作用导致肌纤维退化和肌肉萎缩尚不明确。目前针对免疫抑制的治疗方法大多失败，因此研究聚焦于减少肌纤维损伤和增强肌肉韧性。蛋白质聚集是 IBM 的关键病理特征，涉及 TDP-43 和 p62 等蛋白，与镶边空泡、管状细丝包涵体和线粒体改变相关。研究发现，CD3 靶向 T 细胞耗竭可减轻炎症，但对肌纤维退化影响不大；RNF7 聚集是 IBM 特有的现象，且与 T 细胞浸润不共定位。此外，线粒体改变可能是 IBM 的早期特征，相关肌炎疾病 PM-Mito 或为 IBM 的前驱亚型。TDP-43 在 IBM 肌纤维中功能丧失，导致 mRNA 剪接异常，产生含隐秘外显子的错误剪接 mRNA，这一现象与神经退行性疾病类似。研究开发了检测隐秘外显子的 PCR 检测方法，或为 IBM 诊断提供新工具。同时，PM-Mito 中也存在隐秘外显子，虽程度低于 IBM，但显示出两者的分子相似性。研究表明，IBM 中 2A 型肌纤维特别脆弱，与 T 细胞浸润和细胞应激相关，GADD45A 表达增加是其特征之一，该蛋白参与多种细胞应激途径。此外，IBM 肌纤维中乙酰胆碱酯酶（AChE）表达增加，可能由 NORAD 等长链非编码 RNA 调控，AChE 活性增加可能破坏神经肌肉信号传导，或直接参与 IBM 发病机制，抑制 AChE 或可成为 IBM 的治疗选择。同时，IBM 中存在特定的衰老细胞类型模式，如表达 p21 和促炎基因 C3 的成纤维脂肪祖细胞（FAPs），靶向 FAPs 或为新的治疗方向。尽管对 IBM 病理生理的理解有所进展，但针对肌纤维退化的治疗试验效果有限。比马格鲁单抗（Bimagrumab）和阿瑞莫克隆（Arimoclomol）的临床试验均未达到预期效果，而西罗莫司（Sirolimus）通过抑制 mTOR，对 IBM 患者的部分指标有改善作用，目前正在进行 3 期临床试验。

炎症性肌病诊断和治疗困难，源于其复杂的病理机制尚未完全明晰。近期研究在 MSAs、T 细胞、IFN 信号和退化通路等方面取得突破，推动了新诊断工具和治疗方法的开发。B 细胞耗竭和降低 IgG 的疗法在 MSAs 相关 IIMs 中的疗效，证明了分子研究对疾病分层和治疗指导的重要性。然而，IBM 中肌肉退化的治疗仍具挑战，未来对隐秘外显子、lncRNAs 和选择性肌纤维损伤的研究或提供新的治疗思路。同时，对 IBM 中 T 细胞抗原的深入理解，有助于开发如 CAR T 细胞等靶向疗法，改善患者临床结局。总体而言，IIMs 研究需个性化和亚型特异性的治疗方法。转录组学技术、单细胞分析和机器学习工具的进步，不仅提高了诊断精度，还为发现新治疗途径和预测疾病轨迹提供了帮助，有望彻底改变 IIMs 的治疗方式。