《Cell Reports》：Overfeeding induces adipose tissue release of distinct mitochondria
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为探究过度喂养对脂肪组织的影响，研究人员对等量肥胖的过度喂养（OIO）和自由进食肥胖（ALO）小鼠脂肪的蛋白质分泌组进行研究。结果发现 OIO 小鼠脂肪分泌的免疫调节蛋白较少、线粒体蛋白较多，且释放的线粒体富含脂肪生成酶。该研究为理解肥胖相关疾病提供新视角。
在哺乳动物的世界里，白色脂肪组织就像一个能量 “储存库”，在能量过剩时储存多余的卡路里，能量不足时再释放出来。但当这个 “储存库” 出现异常，比如在肥胖的情况下，就会引发一系列代谢问题。典型的肥胖会让脂肪细胞的胰岛素敏感性降低，脂肪组织中堆满免疫细胞，一些脂肪因子（如脂联素）的释放减少，而另一些（如瘦素）则增加。
有一种特殊的肥胖形式 —— 过度喂养引起的肥胖，却一直让人捉摸不透。通常情况下，人和动物的体重似乎有个 “设定点”，很难持续改变。但过度喂养打破了这种平衡，引发快速的脂肪组织扩张，还伴随着低免疫细胞积累和持续厌食等奇怪现象。为了深入了解过度喂养下脂肪组织的变化，哥伦比亚大学（Columbia University）的研究人员展开了一项重要研究，相关成果发表在《Cell Reports》上。
研究人员为了完成这项研究，运用了多种关键技术方法。首先是蛋白质组学分析技术，通过液相色谱 - 串联质谱（LC - MS/MS）对脂肪组织分泌的蛋白质进行全面检测和分析。同时，利用基因表达分析技术，如基因集富集分析（GSEA）来探究不同条件下基因功能的变化。还借助电子显微镜技术，直观观察脂肪组织分泌的线粒体形态和结构 。实验样本则来源于不同饮食条件下的小鼠，包括过度喂养和自由进食的肥胖小鼠等。
研究结果如下：
- 脂肪组织分泌蛋白质组的差异：研究人员发现，过度喂养小鼠的脂肪组织（OIO）和自由进食肥胖小鼠（ALO）的脂肪组织分泌蛋白质组存在明显差异。通过主成分分析发现，超过 10% 的蛋白质浓度在两者间发生改变，有 575 种蛋白质浓度差异超过 50%（错误发现率 FDR < 0.05）。其中，OIO 小鼠脂肪组织分泌的免疫调节蛋白减少，这与之前观察到的 OIO 小鼠脂肪组织中免疫细胞浸润较低的现象一致；同时，细胞外囊泡（EVs）相关蛋白也减少，纳米颗粒追踪分析显示 OIO 小鼠的脂肪组织条件培养基中 EVs 数量有减少趋势。
- 线粒体蛋白的富集：令人惊讶的是，OIO 小鼠脂肪组织分泌的线粒体蛋白显著增加。基因本体论分析发现，大量与线粒体相关的生物过程、细胞结构和酶促途径在 OIO 小鼠脂肪组织分泌蛋白组中富集。超过一半（203/362）在 OIO 中浓度较高的蛋白质是线粒体蛋白，通过 western blot 也验证了线粒体蛋白 HSP60 在 OIO 小鼠脂肪组织条件培养基中的增加。研究还发现，OIO 小鼠脂肪组织条件培养基中的线粒体 DNA（mtDNA）含量有增加趋势，且 mtDNA 的存在与线粒体释放有关，排除了其是细胞死亡后随机释放的可能。
- 不同肥胖模型中分泌蛋白质组的共性与差异：瘦素受体缺陷（Leprab/db）小鼠虽然在很多方面与 OIO 小鼠不同，但两者在脂肪组织分泌蛋白质组上有一个共同特征，即线粒体蛋白的分泌都有所富集。不过，Leprab/db小鼠脂肪组织分泌的线粒体蛋白的蛋白质谱与 OIO 小鼠不同，这表明不同的代谢状态会影响释放的线粒体的表型。
- 完整线粒体的释放：通过透射电子显微镜（TEM）分析，研究人员在脂肪组织条件培养基中观察到了完整的线粒体，且这些线粒体形态多样。进一步研究发现，线粒体并非存在于细胞外囊泡中，而是以游离的细胞外细胞器形式存在。脂肪组织释放的线粒体可以被巨噬细胞摄取，这表明这些线粒体在细胞间可能具有一定的功能。
- 释放线粒体的蛋白质谱特征：研究人员发现，过度喂养小鼠释放的线粒体具有独特的蛋白质谱。基因集富集分析显示，脂质代谢相关的线粒体途径在 OIO 小鼠分泌的线粒体中富集程度最高。参与脂肪酸合成的关键酶，如苹果酸酶（ME1 - 3）、ATP - 柠檬酸裂解酶（Acly 编码）和乙酰辅酶 A 羧化酶 1α（Acaca）等在 OIO 小鼠脂肪组织分泌的线粒体中丰度显著增加，这表明这些线粒体特别有利于进行从头脂肪生成。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次通过电子显微镜证实了白色脂肪组织能释放完整的线粒体，并且发现过度喂养会导致释放的线粒体中富含参与从头脂肪生成的酶。这一现象可能是机体的一种适应性反应，释放这些线粒体有助于减轻细胞的生物力学压力和提高能量利用效率 。然而，关于这些线粒体在体内的命运以及它们对受体细胞的潜在影响仍有待进一步研究。此外，研究还存在一些局限性，如不同研究在分离细胞外囊泡方法上的差异可能导致结果不同，研究未涉及脂肪组织的 depot 特异性，且不能直接将小鼠实验结果推广到人类。但无论如何，这项研究为深入理解肥胖相关疾病的发病机制提供了新的线索，有助于未来开发更有效的治疗策略。
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