模拟轮班导致的昼夜节律紊乱通过调控 BMAL1 和 GSDMD 介导的细胞焦亡加重牙周炎：为牙周炎防治开辟新路径

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《International Journal of Oral Science》：Circadian disruption by simulated shift work aggravates periodontitis via orchestrating BMAL1 and GSDMD-mediated pyroptosis

【字体：大中小】 时间：2025年02月26日 来源：International Journal of Oral Science 10.8

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　　为探究轮班相关的昼夜节律紊乱在牙周炎中的作用机制，第四军医大学等机构的研究人员构建模拟轮班模型开展研究。结果发现该紊乱会加重实验性牙周炎，且 BMAL1 - GSDMD 信号轴参与其中。这为牙周炎干预策略提供了新靶点和理论依据。

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　　在神奇的生命世界里，地球的自转让生物们形成了奇妙的昼夜节律，就像体内有一个精准的时钟，调控着各种生理活动。可如今，现代生活的快节奏打破了这份平衡，轮班工作的人越来越多，大约 20% - 30% 的全球劳动力都参与其中。长期的轮班工作，让人们暴露在不规律的光照下，睡眠时间也被打乱，这就导致了昼夜节律紊乱。这种紊乱可不仅仅影响睡眠，它还和许多疾病的发生发展密切相关，比如大脑疾病、心血管疾病等。但让人疑惑的是，昼夜节律紊乱对牙周炎的影响却鲜为人知。

牙周炎是一种在全球范围内高发的慢性炎症性疾病，它不仅会破坏牙齿周围的组织，还和心血管疾病、糖尿病等全身性疾病有着千丝万缕的联系，严重威胁着人们的口腔健康和全身健康。虽然科学家们一直在努力探索牙周炎的发病机制，但目前仍未完全明确。近年来，越来越多的研究表明，昼夜节律紊乱可能是牙周炎的一个重要环境危险因素，可具体是怎么影响的，还不清楚。在这样的背景下，第四军医大学等机构的研究人员为了揭开这个谜团，开展了一项意义重大的研究，相关成果发表在《International Journal of Oral Science》上。

研究人员采用了多种技术方法来深入探究昼夜节律紊乱与牙周炎之间的关系。首先，他们构建了模拟轮班的小鼠模型，通过控制环境的光照周期来模拟轮班工作时的光照条件。接着，运用 RNA 测序技术，分析了小鼠牙龈组织在正常和紊乱节律下的基因表达变化，以此寻找潜在的分子机制。同时，利用免疫荧光、Western blot 等技术，检测相关蛋白的表达和定位，进一步验证实验结果。此外，他们还建立了小鼠牙周炎模型，并进行了相关干预实验，观察对牙周组织的影响。

研究结果如下：

模拟轮班导致的昼夜节律紊乱加重小鼠牙周炎：通过自愿转轮实验发现，模拟轮班扰乱了小鼠的昼夜行为，其活动强度和昼夜差异减小，活动相位也出现异常。进一步检测发现，模拟轮班使小鼠牙龈中核心昼夜节律蛋白脑和肌肉 ARNT 样蛋白 1（BMAL1）的转录下调，昼夜节律基因表达的振荡也受到干扰。构建昼夜节律紊乱合并牙周炎的小鼠模型后，Micro - CT 和 H&E 染色结果显示，昼夜节律紊乱加速了牙槽骨的吸收，加重了牙周炎症和组织损伤，表明昼夜节律紊乱会加剧实验性牙周炎。
昼夜节律紊乱加速牙周炎进展与昼夜节律调节和细胞焦亡有关：对小鼠牙龈进行 RNA 测序发现，与正常昼夜节律且患牙周炎的小鼠（NL 组）相比，昼夜节律紊乱且患牙周炎的小鼠（DL 组）中，386 个基因上调，231 个基因下调。KEGG 富集分析表明，差异表达基因富集在环境适应相关的昼夜节律调节过程和免疫系统相关的 NOD 样受体（NLRs）信号通路。深入研究发现，DL 组中与昼夜节律相关的基因 Bmal1 和 Nr1d1 的 mRNA 表达降低，而与细胞焦亡相关的基因 Nlrp3、Caspase1、Il₁β 和 Gsdmd 的 mRNA 表达增加。而且，BMAL1 和 GSDMD 的蛋白水平随时间呈现相反的变化趋势，这表明昼夜节律紊乱加速牙周炎的进展与 Bmal1 和 Nr1d1 表达下降以及细胞焦亡活性增强有关。
昼夜节律蛋白 BMAL1 在调节 GSDMD 介导的细胞焦亡中起作用：研究发现 Gasdermin D（GSDMD）主要分布在牙周组织的上皮和上皮下结缔组织中，与牙龈成纤维细胞密切相关。于是，研究人员分离培养了小鼠原代牙龈成纤维细胞（mGFs），并使用牙龈卟啉单胞菌来源的脂多糖（P. gingivalis LPS）处理来模拟炎症刺激。干扰 Bmal1 表达后，细胞的膜穿孔、破裂和死亡情况加重，细胞焦亡相关基因的 mRNA 和蛋白表达上调；而过表达 Bmal1 则减轻了这些现象，说明 BMAL1 可以通过调节 NLRP3 炎性小体信号通路抑制 GSDMD 介导的细胞焦亡。
BMAL1 独立于 NR1D1 调节 Gsdmd 转录：虽然已知 BMAL1 和 NR1D1 都参与抑制 NLRP3 炎性小体通路，但 BMAL1 是否通过调节 NR1D1 来调控 GSDMD 介导的细胞焦亡还不清楚。使用 NR1D1 的特异性拮抗剂 SR8278 处理 P. gingivalis LPS 刺激的 mGFs 后发现，SR8278 虽然增加了 NLRP3 和 pro - CASPASE1 的蛋白水平，但却降低了 GSDMD 的表达和切割，改善了细胞死亡和破裂情况。进一步研究证实，BMAL1 可以直接结合到 Gsdmd 启动子区域的 E - box 元件上，抑制其转录，说明 BMAL1 对 Gsdmd 转录的调节不依赖于 NR1D1。
GSDMD 介导的细胞焦亡加重牙周炎进展：免疫组化结果显示，人牙周炎组织中细胞焦亡相关蛋白 N - GSDMD、IL - 1β、IL - 18 以及炎症因子 TNF - α 的水平显著高于健康组织。构建小鼠牙周炎模型并注射细胞焦亡抑制剂 YVAD 后发现，YVAD 减轻了牙周结扎引起的牙周组织损伤，包括牙槽骨吸收、炎症和纤维破坏，表明 GSDMD 介导的细胞焦亡在牙周炎进展中起重要作用。
上调 BMAL1 通过减轻 GSDMD 介导的细胞焦亡缓解昼夜节律紊乱加重的牙周炎：由于 BMAL1 抑制 GSDMD 介导的细胞焦亡，且在昼夜节律紊乱相关的牙周炎中 BMAL1 表达受到抑制，研究人员推测恢复 BMAL1 水平可能缓解牙周炎。于是，构建昼夜节律紊乱合并牙周炎的小鼠模型后，恢复其昼夜节律并注射 SR8278。结果发现，这样做提高了 BMAL1 的表达，降低了 GSDMD 的水平，减轻了牙槽骨吸收和牙周组织破坏，说明恢复 BMAL1 水平可以缓解昼夜节律紊乱加重的牙周炎。

综上所述，该研究揭示了模拟轮班导致的昼夜节律紊乱通过激活牙龈成纤维细胞的细胞焦亡加重实验性牙周炎的机制，发现 BMAL1/GSDMD 信号轴在其中起着关键作用。这不仅为理解昼夜节律紊乱与牙周炎之间的关系提供了新的视角，还为开发针对牙周炎的干预策略提供了潜在的靶点，有望为牙周炎的防治带来新的突破。然而，研究也存在一些局限性，比如模拟轮班模型与实际情况可能存在差异，BMAL1 调节 GSDMD 介导的细胞焦亡的方式还需要进一步研究等。但无论如何，这项研究为后续的研究奠定了坚实的基础，推动了牙周炎领域的发展。

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