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为探究 LRP5 在脂肪组织生物学及代谢中的作用，牛津大学研究人员开展相关研究，发现 LRP5 可促进下半身脂肪分布和胰岛素敏感性，或为预防代谢疾病提供新策略。
在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，脂肪的分布和代谢一直是科学家们关注的焦点。你或许不知道，脂肪可不像我们看到的那么简单，它在身体里的 “驻扎地” 以及如何被代谢利用，都与我们的健康息息相关。有些脂肪乖乖待在下半身，对糖尿病、心脏病等疾病还有一定的防护作用；而有些脂肪却在上半身 “捣乱”，增加健康风险。其中，
LRP5 蛋白（低密度脂蛋白受体相关蛋白 5）在这一过程中扮演着重要角色，但它究竟是如何调控脂肪分布，又对全身代谢有何影响，一直是个未解之谜。
为了揭开这个谜团，来自牛津大学（University of Oxford）的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果意义重大，不仅有助于我们深入了解脂肪代谢的机制，还为预防与年龄相关的脂肪重新分布和代谢紊乱提供了新的方向。该研究成果发表在Communications Medicine期刊上。
研究人员采用了多种技术方法来开展研究。在样本方面，他们从牛津生物银行（Oxford Biobank，OBB）和英国高骨量（HBM）队列招募研究参与者，获取相关样本。在实验技术上，运用孟德尔随机化（MR）分析探究骨密度与代谢及人体测量学特征的关系；通过 RNA 测序来确定 LRP5 敲低后脂肪祖细胞（APs）中基因表达的变化；进行功能测定，如在体外对脂肪细胞和 APs 进行实验，诱导 LRP5 敲低（LRP5-KD），以研究其对细胞功能的影响 。
下面来看看具体的研究结果：
- LRP5 与全身代谢：研究人员重新评估了 6 名因罕见的杂合性功能获得性（GoF）LRP5 突变而患有高骨量（HBM）的个体以及 23 名 LRP5 功能缺失性（LoF）变异体纯合子携带者的葡萄糖和脂质谱。通过与年龄、BMI 匹配的健康志愿者对比发现，GoF LRP5 突变携带者的空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）、β 细胞功能的 HOMA 评估（HOMA-β）和脂肪组织胰岛素抵抗（Adipo-IR）较低；LoF LRP5 病例则显示出更高的空腹胰岛素、HOMA-IR、Adipo-IR 和甘油三酯水平。这表明 LRP5 对葡萄糖和脂质代谢有正向调节作用1。
- LRP5 与脂肪分布：GoF LRP5 变异体携带者的总骨密度更高，腿部脂肪质量增加，android-to-leg 脂肪质量比更低；LoF LRP5 病例则相反。此外，皮下白色脂肪组织（WAT）LRP5 表达与 android-to-leg 脂肪比呈负相关，AP LRP5 表达与下半身脂肪质量呈正相关。这一系列结果说明 LRP5 可促进下半身脂肪分布2。
- LRP5 细胞自主调节脂肪细胞胰岛素敏感性：在永生化的去分化脂肪（DFAT）细胞中诱导 LRP5-KD，发现 LRP5 敲低与基础葡萄糖摄取减少、胰岛素刺激的葡萄糖摄取和 AKT 磷酸化受损有关，还与脂联素（ADIPOQ）mRNA 丰度降低相关。这表明 LRP5 直接调节脂肪细胞的葡萄糖摄取、胰岛素敏感性和 ADIPOQ 表达3。
- LRP5 敲低 APs 的转录组分析：对 LRP5-KD 的 APs 进行 RNA 测序，发现 LRP5-KD 导致腹部和臀部 APs 中 871 和 955 个基因的表达发生改变，这些基因主要富集在细胞周期、碳水化合物代谢、骨化和 WNT 信号通路等相关过程。这揭示了 LRP5 在 APs 生物学中的关键作用4。
- LRP5 缺失损害 APs 的适应性：诱导 LRP5-KD 后，腹部和臀部的 DFAT APs 增殖受损、凋亡增加、成脂能力受损，克隆形成潜力降低，且 WNT/β -catenin 信号通路受损。这表明 LRP5 通过 WNT/β -catenin 信号通路维持 APs 的功能特性5。
- LRP5 促进 APs 适应性的机制：LRP5-KD 导致 APs 葡萄糖摄取减少，补充丙酮酸或恢复 SLC2A3 表达都无法完全挽救 APs 的功能缺陷。而使用 GSK3 抑制剂 CHIR99021 处理，可部分恢复 LRP5-KD 的 APs 的增殖和脂质积累。这说明 LRP5 至少部分通过激活 WNT/β -catenin 信号通路促进 APs 适应性6。
- 含缬酪肽蛋白（VCP）功能受损对 LRP5 敲低 APs 表型的影响：LRP5-KD 的 APs 中 VCP 表达降低，VCP 功能受损会导致 APs 增殖、成脂能力受损，凋亡增加，蛋白质稳态受损。这表明 VCP 功能受损至少部分通过缺陷的蛋白质稳态导致 LRP5-KD 的 APs 适应性受损7。
- LRP5 与衰老相关的脂肪重新分布：研究发现 AP 和脂肪细胞的 LRP5 表达与供体年龄呈负相关，稳定的 LRP5-KD 会诱导臀部 APs 衰老标记物的表达。携带 GoF LRP5 变异体的女性比年轻女性的 android-to-leg 脂肪比更低。这说明 LRP5 活性降低可能导致衰老相关的臀部脂肪质量减少8。
综合研究结论和讨论部分，LRP5 在调节下半身脂肪分布和胰岛素敏感性方面起着关键作用，且独立于其对骨骼的影响。LRP5 通过激活 WNT/β -catenin 信号通路和维持 VCP 介导的蛋白质稳态来支持 APs 的功能。随着年龄增长，APs 和 WAT 中的 LRP5 表达下降，而 GoF LRP5 突变携带者可免受与衰老相关的下半身脂肪流失的影响。这一研究为通过药物激活 WAT 中的 LRP5 来预防与年龄相关的脂肪重新分布、代谢并发症和骨质流失提供了理论依据，为相关疾病的治疗和预防开辟了新的思路 。
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