内分泌 - 外分泌 miR-503-322：衰老相关性胰腺炎的关键调控因子与潜在治疗靶点

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《Nature Communications》：

【字体：大中小】 时间：2025年03月18日 来源：Nature Communications

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　　为探究衰老与胰腺炎关联机制，南京医科大学等研究人员开展 “Endocrine-exocrine miR-503-322 drives aging-associated pancreatitis via targeting MKNK1 in acinar cells” 研究。结果表明，衰老 β 细胞分泌的 miR-503-322 可引发胰腺炎。该发现为相关治疗提供新靶点和策略。

　　在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，胰腺扮演着极为重要的角色，它既是内分泌器官，参与血糖调控，又是外分泌器官，负责消化液分泌。然而，随着年龄增长，胰腺炎的发病风险逐渐攀升，成为老年人健康的一大威胁。目前，虽然知道衰老与胰腺炎之间存在紧密联系，可背后的具体原因却像一团迷雾，让科研人员难以捉摸。临床数据显示，2 型糖尿病（T2DM）患者中胰腺炎的发病率也有所增加，这表明胰腺的内分泌部分可能参与了胰腺炎的发生，但其中的分子机制依旧模糊不清。为了揭开这层神秘的面纱，探寻衰老与胰腺炎之间的内在联系，南京医科大学、江南大学附属医院、南京医科大学附属老年医院等多个研究机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。研究人员运用了多种关键技术方法来开展此项研究。在动物实验方面，构建了多种基因工程小鼠模型，如 β 细胞特异性 miR-503 转基因（βTG）小鼠、RIP2-cre;miR-503-322 KI（βKI）小鼠等，以研究 miR-503-322 在胰腺炎发生发展中的作用。同时，通过胰腺导管输注腺相关病毒（AAV）载体，实现基因的靶向调控。在细胞实验中，采用标准胶原酶消化法分离小鼠胰腺腺泡细胞，评估其分泌能力。此外，还运用了定量逆转录聚合酶链式反应（qRT-PCR）、蛋白质免疫印迹（Western blot）、双荧光素酶报告实验等技术，从分子水平探究基因和蛋白的表达及相互作用关系。研究使用的样本队列包括人类胰腺组织切片、血液样本，以及不同年龄段的小鼠组织样本等。下面来看具体的研究结果：

衰老 β 细胞来源的 miR-503-322 促进小鼠胰腺炎发生：研究人员发现 βTG 小鼠随年龄增长出现慢性胰腺炎（CP）样变化，且成年 βTG 小鼠在雨蛙素诱导的急性胰腺炎（AP）发作时症状更严重。检测发现，β 细胞中的 Pri-miR-503 显著增加，成熟 miR-503 在胰岛和腺泡细胞中均增多，表明 β 细胞的 miR-503 进入了腺泡细胞。进一步研究证实，衰老小鼠的胰腺炎症状可通过阻断 β 细胞 miR-503-322 水平得到改善。
β 细胞分泌含 miR-503-322 的小细胞外囊泡进入腺泡细胞：实验表明，腺泡细胞能摄取胰岛来源的细胞外囊泡（EVs），且来自 βTG 胰岛的 EVs 含有更多 miR-503。体内实验也证实，注射标记的胰岛来源 EVs 后，腺泡细胞会摄取这些 EVs。构建的 βKI 小鼠同样表现出雨蛙素诱导的 AP 加重，说明 β 细胞来源的小 EVs 以 miR-503-322 依赖的方式进入腺泡细胞并引发胰腺炎。
腺泡细胞中 miR-503-322 升高引发急性和慢性胰腺炎：利用 CAG-creER;miR-503-322 KI（CKI）小鼠模型，研究发现全身过表达 miR-503-322 会导致小鼠出现严重 AP 甚至死亡。而胰腺特异性过表达 miR-503-322 的 Pdx1-cre;miR-503-322 KI（PKI）小鼠和腺泡细胞特异性过表达的 Elastase-CreER;miR-503-322 KI（EKI）小鼠，分别出现了 CP 的典型特征，如胰腺萎缩、纤维化等，表明 miR-503-322 可在不同组织特异性过表达条件下引发急性和慢性胰腺炎。
miR-503-322 基因敲除减轻雨蛙素诱导的急性胰腺炎：通过构建 miR-503-322 基因敲除（KO）小鼠，研究发现 KO 小鼠在雨蛙素诱导的 AP 中，胰腺水肿、淀粉酶和脂肪酶水平显著降低，组织损伤减轻，说明 miR-503-322 基因敲除能有效减轻 AP 症状。
miR-503-322 通过抑制酶原分泌和腺泡细胞增殖促进胰腺炎发生：对 PKI/WT 小鼠胰腺的研究发现，miR-503-322 抑制胰腺酶分泌，导致酶原在细胞内积累并激活，进而损伤胰腺。同时，miR-503-322 还抑制腺泡细胞增殖，影响胰腺损伤后的修复，促进 CP 形成。
MKNK1 是 miR-503-322 的靶基因，腺泡细胞中 MKNK1 的恢复可逆转胰腺炎表型：经分析发现 MKNK1 是 miR-503-322 的潜在靶基因，双荧光素酶实验证实了二者的调控关系。在多种 miR-503-322 过表达小鼠模型中，MKNK1 蛋白水平降低，而在 miR-503-322 基因敲除小鼠中升高。通过腺相关病毒（AAV）在 EKI 小鼠胰腺中恢复 MKNK1 表达，可减轻 AP 表型，表明 MKNK1 在 miR-503-322 诱导的胰腺炎中起关键作用。在人类样本研究中，研究人员观察到老年人胰腺切片呈现 CP 样变化，miR-503 在胰岛中的表达高于腺泡，且与年轻人相比，老年人腺泡中 MKNK1 表达下调。同时，血清淀粉酶水平与年龄和血清 miR-503 浓度呈负相关，这进一步支持了在老年人和糖尿病患者中存在胰腺外分泌功能不全的观点，也表明血清 miR-503 浓度可作为衰老相关性胰腺炎的分子标志物。综合来看，该研究揭示了胰腺内分泌来源的 miR-503-322 通过靶向 MKNK1 促进衰老相关性胰腺炎发生的机制，为胰腺炎的发病机制提供了新的认识，也为老年胰腺炎患者的治疗提供了潜在的治疗靶点，即通过阻断 β 细胞中的 miR-503-322，有望抑制胰腺炎的发生发展。不过，研究中也存在一些尚未明确的问题，如 MKNK1 基因敲除小鼠胰腺组织学正常与 miR-503-322 诱导的 AP 表型不一致，可能存在其他补偿途径或 miR-503-322 的其他靶基因共同调节胰腺炎的发展。这些问题为后续研究指明了方向，相信随着研究的不断深入，人们对衰老相关性胰腺炎的认识将更加全面，也将为临床治疗带来更多新的突破和希望。