在生命的微观世界里，细胞就像一个个神秘的小宇宙，各自进行着复杂而有序的生命活动。当细胞遭遇氧化应激和衰老时，其内部的变化就如同一场神秘的风暴，吸引着科学家们不断探索。以往，大多数代谢组学研究都在均质化的层面进行，就像是从高空俯瞰一座城市，只能看到大致的轮廓，却无法洞察每一个细胞的独特之处。细胞在这些过程中的代谢异质性以及其与细胞氧化、衰老状态的关系，一直隐藏在重重迷雾之中。为了揭开这层神秘的面纱，中国科学技术大学第一附属医院神经内科、生命科学与医学部等多个机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们理解细胞的奥秘打开了一扇新的大门。

1. 整合活细胞成像和单细胞质谱：研究人员利用细胞氧化应激（OS）模型，将单细胞活成像与质谱技术相结合，建立了跨模态分析平台。通过该平台，他们在单个细胞中获得了代谢组和氧化水平的成对数据集，并且证明了该平台的稳定性和可靠性，DCFDA 孵育不会干扰细胞代谢。
2. SCLIMS 揭示细胞代谢与氧化水平之间的相关性：通过对单细胞代谢组学数据和 DCFDA 强度进行相关性分析，研究发现共有 254 种代谢物与 OS 水平显著相关，其中多数呈负相关。代谢物集富集分析（MSEA）显示，OS 会干扰多种代谢途径，如线粒体和能量代谢、氧化还原代谢等。在 MEFs 细胞中也得到了类似结果，证实了 SCLIMS 多模态分析的稳健性。
3. SCLIMS 识别的细胞类型表现出不同的 OS 水平：基于 SCLIMS 获得的单细胞代谢组进行聚类分析，细胞被分为六种亚型，且各亚型的 OS 水平不同。伪时间分析显示细胞亚型从低氧化水平向高氧化水平逐步发展。对各亚型代谢特征分析发现，不同亚型有特定的代谢标记物，代谢途径也存在差异。MEFs 细胞在 OS 下也呈现类似的代谢异质性。
4. SCLIMS 揭示单细胞代谢组预测细胞 OS 状态的能力：利用机器学习算法，研究人员训练分类和回归模型，结果表明单细胞代谢谱能够直接预测代谢亚型和单细胞 OS 水平，在两种细胞类型中均验证了代谢组与细胞 OS 状态之间的联系。
5. SCLIMS 揭示代谢异质性与 OS 状态之间的因果关系：研究发现初始细胞在 OS 水平上差异不大，但代谢组存在异质性。根据代谢组特征可将初始细胞分为两种亚型，且这两种亚型的代谢差异与不同 OS 水平细胞的代谢变化一致，表明代谢异质性可能是细胞 OS 水平异质性的根源。
6. 细胞的代谢异质性决定其在 OS 下的衰老命运：研究人员通过选择不同 GSH 水平的初始细胞，发现高 GSH 水平的细胞对 OS 更具抗性。利用活细胞 GSH 荧光染料和荧光激活细胞分选（FACS）技术分离出不同代谢特征的细胞，经 OS 诱导后，代谢特征决定了细胞的衰老敏感性。
7. SCLIMS 识别的关键代谢物减轻 OS 和细胞衰老：研究选取了三种关键代谢物（hypotaurine、phosphocreatine、O-phosphoethanolamine）进行实验，发现它们能降低细胞的 OS 水平，减少细胞衰老，恢复线粒体膜电位（MMP），在 MEFs 细胞中也有类似效果，表明这些关键代谢物具有保护作用。
8. 关键代谢物处理调节单细胞的代谢组：对不同处理组的细胞进行代谢分析，发现关键代谢物处理后的细胞代谢状态介于非 OS 和 OS 处理细胞之间，其代谢组更接近非 OS 细胞，且能恢复 OS 条件下下调的代谢物，调节相关代谢途径。
9. SCLIMS 识别的保护性代谢物促进健康衰老并延长寿命：在秀丽隐杆线虫衰老模型中，补充关键代谢物能显著延长线虫寿命，降低其 OS 水平，改善运动能力，表明这些代谢物具有促进健康衰老的作用。

打赏

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