在全球范围内，肥胖问题愈发严重，尤其是中年群体。中年肥胖不仅影响生活质量，还与多种慢性疾病密切相关，如心血管疾病、糖尿病等，严重威胁着人们的健康。更令人担忧的是，尽管中年肥胖的危害已被广泛认知，但其中的分子机制却一直如同迷雾，未被清晰揭示。在此背景下，为了深入探究中年肥胖的发病机制，寻求有效的干预靶点，华中科技大学同济医学院、贝勒医学院等多个研究机构的研究人员展开了深入研究。研究成果发表在《Nature Communications》上，为该领域带来了新的曙光。

1. 中年小鼠易肥胖与白色脂肪组织（WAT）功能改变有关：研究人员通过对 3 个月大（相当于人类 20 岁）和 12 个月大（相当于人类 43 岁）的小鼠进行实验，给它们喂食标准饲料或高脂肪饮食（HFD）4 周。结果发现，中年小鼠在 HFD 喂养后体重增加更明显，且出现葡萄糖耐受受损、胰岛素敏感性降低等问题。进一步研究表明，WAT 是导致中年肥胖风险增加的主要代谢器官。
2. 中年 APCs 来源的 EVs 维持脂肪免疫稳态的能力降低：通过 snRNA-seq 分析，研究人员发现 APCs 是中年 WAT 中功能改变最显著的细胞亚群。与年轻 APCs 相比，中年 APCs 表现出更严重的衰老表型。此外，巨噬细胞是 APCs 来源 EVs 的主要受体细胞，中年 APCs 来源的 EVs（mEVs）抑制巨噬细胞 M1 极化的能力减弱，这可能是导致 WAT 炎症衰老的关键因素。
3. APCs 来源的 EVs 抑制 WAT 炎症衰老以预防肥胖：实验表明，虽然年轻 APCs 来源的 EVs（yEVs）和 mEVs 都能在 WAT 中富集，但 yEVs 在预防 HFD 诱导的肥胖方面更有效。yEVs 可以增加能量消耗，改善葡萄糖耐受和胰岛素敏感性，同时减少炎症和衰老相关指标。
4. EV 来源的 miR-145 是抑制 ATM M1 程序的关键因素：研究人员对 yEVs 和 mEVs 中的 miRNA 进行测序，发现 miR-145^-5p 在 yEVs 中含量丰富且随年龄下降明显。实验证实，miR-145 能抑制巨噬细胞 M1 极化，yEVs 至少部分通过 miR-145 发挥作用。
5. miR-145 通过抑制 SELL 表达减弱巨噬细胞 M1 程序：通过 RNA-seq 和相关实验，研究人员发现 miR-145 通过结合 SELL 的 3’UTR 区域抑制其表达，进而抑制 NF-κB 信号通路，减弱巨噬细胞 M1 极化。
6. 构建阳离子脂质体靶向递送 miR-145：为将研究成果转化为临床应用，研究人员设计了能靶向递送 miR-145 模拟物的阳离子脂质体（miR-145@tar-lip）。该脂质体可有效富集于 WAT 并进入 ATMs。
7. miR-145@tar-lip 有效减轻中年小鼠 HFD 诱导的肥胖：给 12 个月大的小鼠注射 miR-145@tar-lip，结果显示其能显著抑制体重增加，改善代谢指标，减少炎症和衰老相关指标，在雌性小鼠中也得到了一致结果。

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