综述：线粒体自噬在心力衰竭心脏代谢重构中的作用：分子机制与治疗前景的深入解析

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《Journal of Cardiovascular Translational Research》：The Role of Mitophagy in Cardiac Metabolic Remodeling of Heart Failure: Insights of Molecular Mechanisms and Therapeutic Prospects

【字体：大中小】 时间：2025年03月27日 来源：Journal of Cardiovascular Translational Research 2.4

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　　这篇综述系统阐述了线粒体自噬（mitophagy）在心力衰竭（HF）代谢重构中的核心作用，聚焦肥胖性心肌病、糖尿病心肌病及后负荷过重诱发HF的分子机制。文章揭示了PINK1/Parkin通路、LC3-Atg5/12复合体等关键靶点如何通过清除受损线粒体维持心肌功能，并探讨了SGLT2i（钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂）、GLP-1RA（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）等新兴疗法的调控潜力，为靶向代谢重构的HF治疗提供了新思路。

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心脏代谢重构与心力衰竭的恶性循环

心力衰竭（HF）的病理进程中，心脏代谢重构是关键驱动因素。线粒体作为能量代谢中心，其功能紊乱导致三磷酸腺苷（ATP）生成不足、活性氧（ROS）爆发及Ca²⁺稳态失衡，形成代谢异常与心肌损伤的恶性循环。脂肪酸代谢产物堆积进一步加剧线粒体功能障碍，而这一过程与肥胖性心肌病和糖尿病心肌病的进展密切相关。

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线粒体自噬的分子哨兵作用

线粒体自噬通过选择性清除损伤线粒体维持心肌细胞稳态。PINK1（PTEN诱导激酶1）在线粒体膜电位下降时累积，招募E3泛素连接酶Parkin，触发泛素化标记。随后，自噬体标记蛋白LC3（微管相关蛋白1轻链3）与Atg5-Atg12复合体协同包裹受损线粒体，形成自噬溶酶体降解。ULK1（ Unc-51样自噬激活激酶1）和AKT（蛋白激酶B）等分子构成交叉调控网络，精细调节该过程。

疾病特异性调控机制

在糖尿病心肌病中，高血糖通过抑制AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）减弱线粒体自噬活性；而肥胖相关HF中，游离脂肪酸过度氧化导致线粒体碎片堆积，需Parkin依赖性自噬清除。后负荷过重模型则显示，机械应力通过mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）通路抑制自噬流，加速心肌细胞凋亡。

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靶向治疗的曙光

当前研究热点包括：SGLT2抑制剂（如恩格列净）通过激活AMPK/ULK1轴增强自噬；胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）改善线粒体生物合成；β-羟基丁酸（β-OHB）作为酮体代谢物直接激活PINK1/Parkin通路。此外，脂肪因子omentin-1和二甲双胍（metformin）通过不同机制提升自噬效率，展现出多靶点干预潜力。