肽 YY（PYY_3–36）在糖尿病和肥胖症研究中备受关注，因其参与食物摄入调节和葡萄糖稳态维持。天然的 PYY_3–36对 Y₂受体（Y₂R）有高效力，但对 Y₁、Y₄和 Y₅受体效力较低。不过，PYY_3–36半衰期较短，若开发长效类似物，其天然选择性可能并非最优。研究人员对 PYY_3–36进行变体筛选，以确定对 Y₂受体选择性、效力和肽稳定性至关重要的关键标准氨基酸。结合脂肪酸二酸衍生化，获得了针对 Y₂受体的高选择性长效类似物，这些类似物可改善糖尿病 db/db 小鼠的葡萄糖代谢。当与长效胰高血糖素样肽 1（GLP-1）受体激动剂联合使用时，在糖尿病 ZSF1 大鼠中，这些类似物降血糖效果优于单独使用 GLP-1 类似物，在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，体重减轻效果也更显著。其中一种测试类似物 PYY1875 已进入肥胖症的临床试验阶段。研究结果表明，变体筛选结合脂肪酸二酸衍生化，在开发长效、高效的 PYY 临床候选药物方面具有强大潜力。

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