睾酮 / 雄激素受体（AR）：对抗肌肉萎缩的新希望 —— 基于小鼠模型的机制研究

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《Scientific Reports》：Testosterone/androgen receptor antagonizes immobility-induced muscle atrophy through Inhibition of myostatin transcription and inflammation in mice

【字体：大中小】 时间：2025年03月28日 来源：Scientific Reports 3.8

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　　为探究睾酮 / AR 在肌肉萎缩中的作用机制，东京大学的研究人员以小鼠为模型开展研究。结果发现睾酮 / AR 可抑制肌肉生长抑制素（myostatin）转录和炎症来对抗固定诱导的肌肉萎缩。该研究为肌肉萎缩治疗提供了新思路。

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　　在人体的衰老进程中，肌肉就像逐渐失去力量的 “战士”，肌肉质量和力量不断下降，这种现象被称为衰老相关肌肉减少症（sarcopenia）。它可不是小问题，不仅会降低患者的生活质量，还会增加跌倒、住院等风险，严重影响人们的健康。而长期不活动导致的固定诱导肌肉萎缩，是引发 secondary sarcopenia 的重要原因之一。目前，虽然睾酮补充疗法对肌肉萎缩有一定疗效，但其中的分子机制，尤其是雄激素受体（AR）在这一过程中扮演的角色，还如同迷雾一般，让科研人员捉摸不透。为了驱散这层迷雾，来自东京大学的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，建立了小鼠后肢固定模型模拟肌肉萎缩，同时进行阉割和睾酮给药操作。利用抓力测试、悬线测试评估肌肉力量；通过测量肌肉横截面积（CSA）来反映肌肉形态变化。还运用免疫组化分析肌肉组织，借助定量 PCR（qPCR）和蛋白质免疫印迹（WB）技术检测相关基因和蛋白的表达水平。

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研究结果如下：

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小鼠后肢固定诱导肌肉降解和炎症：研究人员用 10 周龄雄性 C57BL/6J 小鼠建立后肢固定模型，测量不同固定时间的肌肉重量、CSA 和肌肉力量。结果发现，固定 1 周内，腓肠肌重量、CSA 和肌肉力量均显著下降，证实该模型可有效模拟肌肉萎缩。同时，降解相关基因 Atrogin1、MuRF1 和炎症相关基因 F4/80、IL-6 的表达在固定后迅速上升，表明固定早期就出现了降解和炎症反应，且二者可能相互关联。
后肢固定中 AR 蛋白表达下降：在未对睾酮进行干预的情况下，研究人员分析固定诱导肌肉萎缩模型中 AR 的表达变化。结果显示，随着肌肉萎缩的进展，AR 表达在固定 3 天后显著下降。同时，C/EBPδ 和 myostatin 的表达上升，提示在固定诱导肌肉萎缩过程中，AR 表达下降，C/EBPδ-myostatin-IL-6 通路被激活，导致肌肉进行性降解。
阉割加速固定诱导的肌肉萎缩和 AR 下调：为排除内源性睾酮的影响，研究人员建立阉割和固定联合模型。结果发现，与假手术组相比，阉割 + 固定组小鼠的腓肠肌重量和肌肉力量下降更明显，且 Atrogin1、MuRF1、C/EBPδ、myostatin、IL-6 和 F4/80 等基因的表达变化更显著，表明阉割会加重固定诱导的肌肉萎缩，AR 与 C/EBPδ 通路参与其中，炎症也在肌肉降解过程中发挥作用。
睾酮补充改善固定和阉割导致的肌肉萎缩和炎症：研究人员给阉割且固定诱导肌肉萎缩的小鼠补充睾酮，发现补充睾酮后，小鼠的肌肉重量和力量得到恢复，Atrogin1 表达受抑制，AR 表达增加，C/EBPδ 和 myostatin 表达下降，说明睾酮可改善肌肉萎缩和炎症，AR 介导的 C/EBPδ 通路参与了固定诱导肌肉萎缩的过程。

研究结论和讨论部分指出，本研究通过小鼠模型揭示了 AR 表达下降与肌肉萎缩的关联，其机制与 C/EBPδ、myostatin 和 IL-6 的表达增加有关。阉割会进一步破坏 AR 介导的调节通路，而睾酮补充则能逆转这一过程。虽然目前对于肌肉中 AR 的作用存在争议，但本研究表明在睾酮缺乏或补充的情况下，肌肉力量和质量与 AR 的调节相关。此外，研究还发现 myostatin 是调节肌肉蛋白水解途径的重要分子，AR 可能是其上游调节因子，且 AR 与 C/EBPδ 可能协同调节 myostatin 转录。同时，炎症细胞因子如 IL-6 在肌肉萎缩中起重要作用，AR 可通过调节 C/EBPδ 影响炎症反应。本研究还发现相关参数的峰值变化在肌肉废用早期出现，提示早期干预的重要性。这一研究为衰老相关肌肉减少症的治疗提供了新的方向，睾酮补充和选择性 AR 调节剂（SARMs）有望成为潜在的治疗药物，未来还需进一步研究运动和药物治疗的具体方案，以更好地预防和治疗废用性肌肉萎缩。

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