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为探究衰老诱导与癌细胞可塑性的关系，研究人员以侵袭性 B 细胞淋巴瘤为研究对象，发现治疗诱导的衰老（TIS）会使癌细胞出现髓系偏向的异常谱系可塑性，且与更好的预后相关。该研究为淋巴瘤治疗和预后评估提供了新方向。
在生命的长河中，细胞衰老就像一个神秘的 “开关”，它与衰老、肿瘤发生以及癌症治疗都有着千丝万缕的联系。以往，人们大多认为细胞衰老只是细胞周期的一种永久性停滞状态，伴随着促炎分泌表型（SASP）。但近年来研究发现，细胞衰老远不止如此，它还涉及深刻的染色质重塑和转录重编程。然而，在衰老诱导过程中，尤其是在抗癌治疗引发的衰老里，细胞的交叉分化及其功能影响，却如同隐藏在迷雾中的秘密，鲜为人知。
为了揭开这层神秘的面纱，来自 Charité - Universit?tsmedizin 等多个研究机构的研究人员展开了深入研究。他们以侵袭性 B 细胞淋巴瘤为研究对象，利用 Eμ - myc 转基因小鼠 B 细胞淋巴瘤模型，以及人类弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞系和患者样本，开展了一系列实验。最终发现，治疗诱导的衰老（TIS）能让癌细胞出现髓系偏向的异常谱系可塑性，这种可塑性与 T 细胞介导的肿瘤控制以及更好的预后密切相关。这一研究成果发表在《Nature Communications》上，为理解淋巴瘤的发病机制和治疗策略提供了全新的视角。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是基因编辑技术，通过对小鼠基因进行编辑，构建特定的淋巴瘤模型；二是单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）和 RNA 测序（RNA - seq）技术，用于分析细胞的转录组变化；三是免疫相关实验技术，如 T 细胞杀伤实验等，探究免疫细胞与肿瘤细胞的相互作用；四是利用多个患者样本队列，进行临床相关性分析。
研究结果如下：
B 细胞淋巴瘤在 TIS 中展现单核细胞 - 树突状细胞（DC）特征 ：研究人员利用 Eμ - myc 转基因小鼠 B 细胞淋巴瘤模型，发现 TIS 状态下的淋巴瘤细胞，其转录组受 AP - 1、C/EBPβ 和 PU.1 等转录因子调控。通过基因集富集分析（GSEA）等方法证实，这些转录因子在 TIS 中活性增强，且 TIS 淋巴瘤细胞呈现出向髓系细胞分化的特征，如表达 DC 和单核细胞（Mφ）相关的基因和表面标记，同时还伴有呼吸爆发活性增强等功能变化1 2 TIS 中单核细胞 - DC 特征与髓系偏向的转录因子相关 ：进一步研究发现，在 TIS 淋巴瘤细胞中，CD115 阳性亚群表现出更明显的髓系特征，其 C/EBP 和 PU.1 转录因子蛋白表达更丰富。通过定量实时逆转录 PCR（qRT - PCR）等实验，从转录水平证实了 CD115 相关的 B 细胞向髓系细胞的转化。此外，免疫反卷积算法也表明，TIS 转录组具有较高的髓系评分3 4 异常分化受 PU.1、C/EBPβ 和 AP - 1 共同调控 ：研究人员通过 shRNA 介导的基因敲低实验，发现降低 Spi1 和 Cebpb 的表达会抑制 TIS 相关的 CD115 和 CD11b 表面表达以及呼吸爆发能力。RNA - seq 分析和 ATAC - seq 分析显示，这三个转录因子相互协作，共同调节细胞可塑性，其中 PU.1 对诱导 TIS 淋巴瘤细胞向 Mφ - DC 状态转变尤为重要5 6 人类 DLBCL 细胞在 TIS 中获得异常髓系分化特征 ：在对 18 种人类 DLBCL 细胞系的研究中，发现只有对 ADR 诱导的衰老有响应的细胞系，才会出现显著的氧化爆发能力和 DC 标记物 CD11c 的诱导表达。通过 RNA - seq 和 TF 足迹分析等实验，证实了在人类 DLBCL 中，TIS 也伴随着明显的 B 细胞向髓系细胞的转变7 8 PU.1、C/EBPβ 和 JUN 调节 DLBCL 的 TIS 和谱系保真度 ：在 DLBCL 细胞系中，过表达 ERT2 融合的转录因子，会减缓细胞增殖，增强衰老反应，并诱导 CD11c 表达。qRT - PCR 分析显示，这些转录因子会诱导 SASP 转录本、NF - κB 靶基因以及髓系谱系转录本的表达，揭示了它们在 DLBCL 细胞衰老和谱系可塑性中的驱动作用9 10 TIS 相关的髓系转变影响淋巴瘤的长期预后 ：通过对小鼠淋巴瘤模型和人类 DLBCL 患者队列的研究发现，TIS 相关的髓系基因集和 DC 基因签名与更好的治疗结果相关。例如，在小鼠中，具有高表达 DC 签名的淋巴瘤小鼠，其无瘤生存期更长；在人类中，DC 签名评分高的 DLBCL 患者，总生存期也更优11 12 DLBCL 细胞起源、基因组学、状态和生态型与髓系偏斜的关联 ：研究人员探究了衰老相关的异常可塑性与 DLBCL 分子亚型的关系，发现 DC 和 PU.1 基因签名在某些 LymphGen 亚型和淋巴瘤生态型中更为突出。这表明异常可塑性是影响淋巴瘤细胞生物学和生态状态的重要因素，为 DLBCL 的分类和预后评估提供了新的维度13 14 DChigh 状态标记了 MyD88 突变的 DLBCL 有利亚群 ：研究发现，MyD88 突变的 DLBCL 中，DChigh /MyD88mut 亚群的生存情况明显优于 DClow /MyD88mut 亚群。这一亚群具有更高的衰老指示 SUVARness 签名和 PU.1 TIS 签名表达，且多分布于预后较好的淋巴瘤生态型中15 16 PU.1 将抗原呈递和免疫检查点控制与 TIS 联系起来 ：通过对 PU.1 靶基因的通路注释分析，发现其与干扰素 γ 信号通路以及抗原加工和呈递通路相关。实验证实，PU.1 调控表面 MHC II 和共刺激分子 CD86 的表达，同时也影响免疫检查点配体 PD - L1 的表达，表明 PU.1 在 TIS 免疫调节中起关键作用17 18 TIS 相关的 DC 样淋巴瘤重编程是 T 细胞免疫监视的基础 ：研究人员通过接种实验和 T 细胞杀伤实验等发现，TIS 淋巴瘤细胞对 T 细胞介导的杀伤更为敏感，且 CD4+ T 细胞在 TIS 淋巴瘤消除中起主要作用。此外，阻断免疫检查点可增强 T 细胞对 TIS 淋巴瘤的杀伤作用，表明 TIS 相关的 DC 样重编程能促进 T 细胞免疫监视19 20
综上所述，该研究详细剖析了在小鼠和人类侵袭性 B 细胞淋巴瘤中，衰老相关的转录网络重塑机制。AP - 1、C/EBPβ 和 PU.1 等转录因子的失调，通过肿瘤细胞自主的 B 细胞向髓系细胞的交叉分化，模拟了富含 Mφ 和 DC 的环境，对淋巴瘤的生态状态和 T 细胞介导的免疫监视产生了深远影响。同时，研究还发现 TIS 激活免疫检查点可能会削弱肿瘤定向的 T 细胞细胞毒性，这为免疫检查点阻断（ICB）作为联合治疗策略提供了理论依据。该研究成果不仅有助于解释为何部分患者的肿瘤具有更好的长期预后，还对肿瘤诊断、治疗以及靶向策略的制定具有重要的指导意义，为未来的癌症研究和治疗开辟了新的方向。
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