研究结果

1. SOSTDC1 水平在 2 型糖尿病（T2D）患者中显著升高：通过对人体受试者的研究发现，T2D 患者血清中 SOSTDC1 水平大幅上升，且与空腹糖化血红蛋白（HbA1c）和血糖水平呈正相关。在肥胖诱导的胰岛素抵抗小鼠模型中，也观察到 SOSTDC1 血清水平显著增加。进一步研究表明，CD3⁺ T 细胞是脂肪组织淋巴细胞中 SOSTDC1 的主要来源，且高脂肪饮食（HFD）会特异性上调 CD4⁺ T 细胞中 SOSTDC1 的表达。
2. T 细胞中 SOSTDC1 的特异性缺失可预防饮食诱导的肥胖：研究人员培育了 T 细胞选择性缺失 SOSTDC1 的小鼠（Cd4-Cre; Sostdc1^f/f，CKO）。结果显示，CKO 小鼠在正常饮食下，能抵抗年龄诱导的脂肪组织脂质积累和胰岛素敏感性受损；在 HFD 喂养 16 周后，体重增加和肥胖程度显著降低，脂肪细胞变小，甘油三酯（TG）水平下降，同时还改善了肝脏脂肪变性，提高了能量消耗和胰岛素敏感性。
3. T 细胞中 SOSTDC1 的特异性缺失不影响肥胖诱导的脂肪炎症：通过细胞 adoptive transfer 实验发现，CD4⁺ T 细胞是肥胖和胰岛素抵抗中 SOSTDC1 的主要来源。对 CKO 小鼠脂肪组织免疫成分分析表明，其巨噬细胞浸润和炎症水平与对照组相当，T 细胞及其亚群比例也无显著变化，说明 SOSTDC1 基因缺失不会引起脂肪细胞炎症的明显改变。
4. SOSTDC1 通过 LRP5/6-β-catenin 轴调控脂肪细胞脂质积累：对 HFD 喂养的 CKO 小鼠和对照小鼠脂肪组织进行 RNA 测序（RNA-seq）分析，发现 SOSTDC1 缺失影响脂质代谢相关信号通路。在体外实验中，用 SOSTDC1 处理原代白色脂肪细胞，会导致 TG 水平和脂肪生成相关基因表达增加，同时降低磷酸化激素敏感性脂肪酶（HSL）和胰岛素信号敏感性。进一步研究表明，SOSTDC1 通过 LRP5/6-β-catenin 轴促进脂肪细胞 TG 积累，而非通过骨形态发生蛋白（BMP）信号通路。
5. TCR 激活导致 T 细胞中 SOSTDC1 表达上调：鉴于 TCR 信号通路对细胞因子分泌和 T 细胞增殖的重要影响，以及 HFD 会增强 CD4 T 细胞中 TCR 激活，研究人员发现 HFD 喂养的小鼠中，CD44⁺CD4⁺ T 细胞浸润增加，CD4⁺ T 细胞中 AKT 磷酸化水平升高。体外实验表明，用抗 CD3/CD28 刺激 CD4⁺ T 细胞，会使 SOSTDC1 表达上调，而抑制 TCR 活性可阻止这一现象，说明 TCR 激活在诱导 CD4 T 细胞中 SOSTDC1 表达中起关键作用。

研究讨论

打赏

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