《BMC Women's Health》：Exploring the role of cervicovaginal microbiota as risk factor for cervical cancer in Sub-Saharan Africa: a systematic review and meta-analysis
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这篇系统综述和荟萃分析聚焦撒哈拉以南非洲地区，发现宫颈阴道微生物群（如卟啉单胞菌、普雷沃菌、阴道毛滴虫）以及高危型人乳头瘤病毒（hrHPV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染会增加宫颈癌风险，对防控宫颈癌意义重大。
### 宫颈癌现状与研究背景
宫颈癌是全球女性中第四大常见癌症，也是癌症死亡的第四大原因，严重威胁女性健康。在 2020 年，全球有大约 60.4 万新发病例和 34.2 万死亡病例，每 70 名女性中就约有 1 人在 79 岁前会患宫颈癌。非洲地区受宫颈癌影响尤为严重，撒哈拉以南非洲的发病率和死亡率最高，在该地区 46 个国家中，85% 的癌症死亡是由宫颈癌导致，且这一比例还在上升。
人乳头瘤病毒（HPV）是宫颈癌的主要病因，约 4.8% 的癌症与 HPV 相关，在撒哈拉以南非洲，这一比例更是高达 14.2%。除了 HPV，还有许多其他风险因素会促使 HPV 感染发展为宫颈癌，比如性传播感染（如沙眼衣原体、HIV）、盆腔炎（PID）、多产、过早性行为、多个性伴侣、长期使用口服避孕药、低社会经济地位、筛查和治疗手段的可及性差，以及宫颈阴道微生物群的组成等。在宫颈癌病例中，常能分离出一些宫颈阴道微生物，像衣原体、淋病奈瑟菌、人型支原体等，而且这些微生物在宫颈癌患者、癌前病变患者和健康女性之间存在显著差异。在健康女性和宫颈癌患者中，宫颈阴道微生物群也会因种族和民族不同而有所变化。所以，了解和识别像宫颈阴道微生物群这样的易感因素，对早期诊断、治疗以及消除宫颈癌至关重要。
研究设计与方法
为确保研究的创新性，作者在国际前瞻性系统评价注册平台 PROSPERO 进行了检索，确认没有相同的综述后，设计并注册了本研究的方案（注册号：CRD42024495232）。
在 2023 年 12 月 7 日至 24 日以及 2024 年 7 月 7 日至 15 日期间，作者使用 PubMed、Google Scholar 和非洲期刊在线（AJOL）等电子搜索引擎进行文献检索。检索时运用布尔运算符，结合 “风险因素”“微生物群”“微生物”“宫颈癌”“撒哈拉以南非洲不同国家”“撒哈拉以南非洲” 等关键词。同时，还检查了所获取文章的参考文献，以找出可能相关的研究。
研究设定了严格的纳入和排除标准。纳入标准包括：聚焦微生物作为宫颈癌风险因素的研究；涉及宫颈癌和其他类型癌症的研究；仅针对撒哈拉以南非洲女性的研究；横断面研究、队列研究和病例对照研究。排除标准有：仅关注宫颈癌以外其他癌症的研究；未涉及微生物作为宫颈癌风险因素的研究；未在撒哈拉以南非洲进行的研究；回顾性研究。
作者利用 Zotero 文献管理软件去除重复文章，由两名独立的评审员（MIA 和 CKE）对文章的标题和摘要进行审查，之后进行全文审查。若出现分歧，则由第三名评审员（LOA）协助解决。使用 Joanna Briggs Institute（JBI）评估工具，对纳入研究进行质量评估，根据不同研究类型（横断面研究、病例对照研究、队列研究）设定相应问题进行评分，根据 “是” 的回答数量判断文章质量。
数据提取工作由两名独立作者（MIA 和 CKE）使用结构化提取表完成，收集的数据包括作者姓名、研究年份、国家、研究设计、参与者、样本量、风险因素、微生物风险因素阳性数量，以及癌症检测和微生物检测的筛查方法。
运用 MedCalc 统计软件 20.0.1 版本进行荟萃分析，基于随机效应模型评估合并患病率，采用 Freeman - Tukey 双反正弦变换确定患病率。使用 I2 检验评估研究间的异质性，以 25%、50%、75% 分别表示低、中、高异质性。通过 Egger 检验评估发表偏倚，研究遵循 PRISMA 协议进行报告。
研究结果
经过筛选，最初从数据库检索到 1151 篇文章，去除重复、不符合研究地区、研究对象不是宫颈癌、综述文章及其他无关文章后，对 67 篇文章进行全文评估，最终有 15 篇文章符合纳入标准，用于系统综述和荟萃分析。
这 15 项研究中，包括 12 项横断面研究、2 项病例对照研究和 1 项队列研究。研究覆盖了撒哈拉以南非洲的多个国家，如埃塞俄比亚、尼日利亚、坦桑尼亚、科特迪瓦、塞内加尔等。宫颈癌的筛查方法主要是巴氏涂片细胞学检查，微生物 DNA 检测则采用聚合酶链反应（PCR）。质量评估结果显示，所有研究质量都较好，得分在 5 到 8 分之间。
在与宫颈癌相关的风险因素中，13 项研究报告了 HPV 是宫颈癌的风险因素，其合并患病率为 40%（95% 置信区间 [CI] 24%，56%），部分研究还指出常见的 HPV 基因型有 16、18、31 和 35 型。4 项研究表明 HPV 和 HIV 都是风险因素，6 项研究报告了 HIV 是风险因素，其合并患病率为 19%（CI 3%，44%）。3 项研究发现一些细菌物种也是风险因素，包括拟杆菌属、阴道毛滴虫、卟啉单胞菌、普雷沃菌、厌氧单胞菌和梭杆菌属。
在筛查方法方面，宫颈涂片细胞学筛查（如巴氏涂片细胞学检查和液基细胞学检查）和微生物风险因素的 DNA 筛查（主要是 PCR）是主要手段，其中巴氏涂片细胞学检查应用最为广泛。
通过荟萃分析评估异质性和发表偏倚发现，HPV 和 HIV 合并患病率的 I2 值分别为 98.97% 和 99.33%，显示出高异质性，这主要是由于不同研究的样本量差异较大。Egger 检验的 p 值表明没有发表偏倚的证据，漏斗图结果显示大多数研究样本量较大，影响了研究的精度。
讨论
本研究表明，在撒哈拉以南非洲地区，宫颈癌的宫颈阴道风险因素包括 hrHPV、HIV、阴道毛滴虫、卟啉单胞菌、普雷沃菌和厌氧单胞菌。该地区 HPV 和 HIV 的合并患病率分别为 40% 和 19%，均高于全球平均水平。
健康女性的宫颈阴道微生物群主要由乳酸杆菌主导。研究发现，HPV 阳性和阴性女性的宫颈阴道微生物群在 β 多样性上存在显著差异，宫颈癌患者的微生物多样性高于健康女性，这可能是因为致癌过程破坏了宫颈阴道菌群的稳定组成。此外，该地区宫颈癌患者微生物多样性增加，也可能与患者在就医前不合理使用抗生素有关，抗生素会破坏正常的宫颈阴道菌群，降低宿主免疫力，进而增加微生物多样性。
HPV 作为宫颈癌的病因已被广泛认知，不同基因型的 HPV 与宫颈癌的发生相关，其中 HPV 16 和 18 型最为常见，约占宫颈癌病例的 70%。研究中该地区 HPV 的高合并患病率，高于全球和之前报道的撒哈拉以南非洲地区的患病率，这可能与该地区的 HPV 流行情况、筛查和治疗不足等因素有关。
HIV 在该地区宫颈癌患者中的高合并患病率，与该地区的 HIV 大流行密切相关。HIV 会影响宫颈阴道微生物群，增加细菌丰富度但降低 β 多样性，改变宫颈上皮微环境，对宫颈细菌群落产生选择性压力。尽管抗逆转录病毒治疗（ART）的覆盖范围在扩大，但宫颈癌风险并未显著降低，这与其他艾滋病相关恶性肿瘤（如卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤）在 ART 治疗后的风险降低情况不同。
研究中发现的细菌物种，如卟啉单胞菌和普雷沃菌，在其他研究中也被认为与宫颈癌有关，它们可能通过产生致癌化合物、抗凋亡活性和慢性炎症等方式促进癌症发生。这些细菌产生的炎症介质能促进血管生成、诱变、癌基因激活和细胞增殖，未来有望将特定的宫颈阴道微生物群作为宫颈癌诊断的生物标志物，也可以开发益生菌或抗生素来预防和治疗与宫颈癌相关的细菌感染。
为了更好地了解宫颈阴道微生物群的变化，需要对其进行纵向研究，尤其是对高级别鳞状上皮内病变（HSIL）患者，长期研究有助于发现早期微生物群的变化，预测癌前病变的发生。此外，采用宏基因组测序等更先进的技术，能进一步深入研究宫颈阴道微生物群。
研究的优势与局限性
本研究首次系统地评估了撒哈拉以南非洲地区宫颈阴道微生物群与宫颈癌风险的关系，采用了稳健的统计方法，严格评估了纳入研究的质量，确保了研究的可靠性。
然而，本研究也存在一些局限性。纳入研究的异质性较高（I2 >98%），这可能是由于研究设计、研究人群和研究方法的差异导致的。仅纳入了英文文章，可能会限制研究结果对撒哈拉以南非洲非英语地区的适用性。此外，纳入研究的数量有限（n = 15），可能无法全面代表该地区所有国家的宫颈阴道微生物群情况。
结论与建议
本系统综述和荟萃分析提供了证据，表明宫颈阴道微生物群，尤其是高危型 HPV、HIV、阴道毛滴虫、卟啉单胞菌、普雷沃菌和厌氧单胞菌的存在，与撒哈拉以南非洲地区宫颈癌风险增加显著相关。
为了降低该地区宫颈癌的负担，需要整合微生物群管理、性健康教育和针对性的预防干预措施，如 HPV 疫苗接种。未来还需要进一步研究，探索通过调节微生物群来预防癌症的治疗策略，为宫颈癌的防控提供更多有效的方法。
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