基于语言模型与深度学习的 TransBind：精准探测 DNA 结合蛋白及残基的创新突破

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《Communications Biology》：TransBind allows precise detection of DNA-binding proteins and residues using language models and deep learning

【字体：大中小】 时间：2025年04月06日 来源：Communications Biology 5.2

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　　在生物学研究中，确定 DNA 结合蛋白及其结合残基对理解生物过程至关重要。传统实验方法缓慢且昂贵，现有机器学习方法存在不足。研究人员开展了 TransBind 相关研究，结果显示该方法能从单一序列精准预测，性能卓越。这为相关研究提供了高效工具，推动了领域发展。

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　　在生命的微观世界里，基因的表达调控如同精密的交响乐，而 DNA 与蛋白质之间的相互作用则是这场交响乐中关键的音符。DNA 结合蛋白（能与 DNA 发生特异性结合的蛋白质）及其结合残基（DNA 结合蛋白中与 DNA 结合的特定氨基酸残基）在基因调控、DNA 复制、转录和翻译等重要生物过程中发挥着核心作用。准确识别它们，就像是掌握了打开生命奥秘之门的钥匙，有助于深入理解各种生命现象的本质，也为相关疾病的诊断、治疗和药物研发提供关键线索。

然而，传统的实验方法，如基于微阵列的蛋白质微阵列测定、蛋白质结合微阵列和染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）等，虽然能够较为精确地识别 DNA 结合残基，但它们如同笨重的 “巨人”，不仅成本高昂，还耗费大量的时间和人力，使得研究进展缓慢。随着蛋白质数据库的不断丰富和机器学习（ML）技术的飞速发展，利用计算方法预测 DNA 结合蛋白和结合残基成为了新的研究方向。但现有的机器学习方法大多依赖于多序列比对（MSA）得到的进化特征，如位置特异性得分矩阵（PSSM）和隐马尔可夫模型（HMM）轮廓，以及结构信息。这种依赖带来了诸多问题，MSA-based 的进化特征提取耗时费力，对于孤儿蛋白（很少或没有同源物的蛋白质）和快速进化的蛋白质，往往难以获得有效的 MSA，导致这些方法的准确性大打折扣。

在这样的背景下，来自孟加拉国工程技术大学（Department of Computer Science and Engineering, Bangladesh University of Engineering and Technology）的研究人员 Md Toki Tahmid、A.K.M. Mehedi Hasan 和 Md Shamsuzzoha Bayzid 开展了一项具有创新性的研究。他们提出了 TransBind（基于迁移学习的结合预测）这一深度学习框架，旨在解决传统方法和现有机器学习方法存在的问题。该研究成果发表在《Communications Biology》上，为 DNA 结合蛋白和结合残基的预测领域带来了新的曙光。

研究人员在开展研究时，主要运用了以下关键技术方法：首先，利用预训练的蛋白质语言模型 ProtTrans，它能为每个氨基酸残基生成 1024 维的嵌入向量，以此获取蛋白质序列的特征。其次，采用自注意力机制，让每个氨基酸能够获取序列中其他氨基酸的信息，从而生成全局特征。然后，通过分离氨基酸，使用堆叠的 Inception V2 模块作为局部特征提取器，进一步挖掘每个氨基酸的局部特征。最后，为解决数据不平衡问题，引入加权损失函数进行训练。

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下面来看具体的研究结果：

DNA - 蛋白质结合残基预测结果：研究人员在多个基准数据集上对 TransBind 和其他方法进行了评估。在 PDNA - 224 数据集上，TransBind 的马修斯相关系数（MCC）达到 0.82，远超之前最好的 0.48，在准确率、灵敏度和特异性等指标上也有显著提升。在 PDNA - 316 数据集上，除特异性略逊于 Saber 等人的方法（差异不具有统计学意义）外，其他指标均优于竞争对手。在 PDNA - 41 独立测试集上，TransBind 的 MCC 得分比之前最好的方法高 38.7%，整体性能显著优于其他方法。这表明 TransBind 在预测 DNA 结合残基方面具有更高的准确性和更好的平衡性能。
性能分析：在与结合结构信息的方法对比中，TransBind 在不依赖 MSA 和结构域信息的情况下，与使用这些信息的方法相比仍具有很强的竞争力，在仅基于序列的模型中表现最佳。在同源序列相似性的研究中，随着蛋白质同源信息（用 NEFF 评分衡量）的减少，TransBind 相较于依赖进化特征的方法（如 iProDNA）优势愈发明显，更适合预测低同源性蛋白质。通过消融研究发现，TransBind 中全局和局部特征提取器以及加权损失函数对模型性能至关重要。此外，基于 ProtTrans 的嵌入在预测性能上优于 ESM。在对不同氨基酸的预测性能分析中，TransBind 在预测所有氨基酸的结合残基时，均能保持较高且稳定的灵敏度，而现有方法在预测某些代表性不足的氨基酸（如半胱氨酸（C）、异亮氨酸（I）、亮氨酸（L）和蛋氨酸（M））时表现较差。
DNA 结合蛋白预测结果：在 DNA 结合蛋白预测任务中，虽然 TransBind 在训练和验证数据集上未超越其他方法，但在独立测试集 PDB - 186 上，其 MCC 得分达到 0.82，准确率为 90.86%，特异性高达 98.92%，显著优于其他竞争方法。这表明 TransBind 对未知数据具有更强的鲁棒性，能有效避免过拟合。
案例研究：通过对噬菌体 434 OR2/R1 - 69 复合物和人类 PAX3 同源结构域这两个代表性蛋白质的案例研究，直观地展示了 TransBind 在预测 DNA 结合残基方面的优势。与 iProDNA 相比，TransBind 产生的假阳性预测更少，且能准确识别所有真实的结合残基，特异性更高。
运行时间：与依赖进化特征（如 PSSM）的方法相比，TransBind 显著减少了运行时间。例如，在 PDNA - 224 数据集上，生成 ProtTrans 特征耗时不到 5 分钟，推理只需 30 秒，而生成 PSSM 特征则需约 37 小时。

研究结论和讨论部分指出，TransBind 是一种高度准确且快速的方法，能仅从蛋白质的一级序列精准识别 DNA 结合蛋白和结合残基。它的创新性在于整合了全局和局部特征提取器，引入了加权损失函数解决数据不平衡问题，在多种数据集和评估指标上超越了现有方法。该研究展示了蛋白质语言模型在 DNA 结合蛋白预测方面相较于 MSA 的优势，推动了该领域的发展。未来研究可以探索更先进的语言模型（如 ESM - 2）在预测中的应用，拓展 TransBind 在 RNA 结合蛋白预测中的适用性，以及构建包含孤儿和快速进化蛋白质的基准数据集，进一步评估不同方法的性能。这些研究方向将为深入理解蛋白质与核酸的相互作用，以及相关疾病的研究和治疗提供更有力的支持。

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