在人体的造血系统中，随着年龄的增长，克隆优势现象逐渐凸显，这一现象不仅增加了患血癌的风险，还与许多常见的非恶性疾病相关。VEXAS 综合征作为一种新发现的成人起病的自身炎症性疾病，更是被高死亡率所困扰。它由携带 UBA1 基因体细胞突变的显性造血克隆引起，然而，驱动其克隆优势的致病机制却一直是个谜，并且由于缺乏疾病模型，开发能够改善病情的治疗方法也困难重重。

为了揭开这些谜团，来自 Vita-Salute San Raffaele University 等多个机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Medicine》上，为我们理解 VEXAS 综合征以及相关疾病开辟了新的道路。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，通过对 9 例男性 VEXAS 综合征患者和年龄匹配的对照人群进行多参数流式细胞术分析，研究患者造血细胞的免疫表型特征；其次，利用单细胞转录组学技术，深入探究患者和人源化模型细胞的基因表达变化；再者，运用碱基编辑技术，在健康的 HSPCs 中插入致病突变，构建 VEXAS 综合征人源化模型；最后，进行竞争性移植实验，对比 UBA1 突变型和野生型 HSPCs 的功能差异。

研究结果如下：

1. 患者 HSPCs 的特征：患者骨髓（BM）细胞的细胞数低于对照组，造血干细胞和祖细胞（HSPCs）表现出向髓系分化的偏向，且原始细胞减少。同时，患者外周血中循环的 CD34⁺ HSPCs 比例增加，但这些细胞的植入能力较差。

2. 碱基编辑构建模型：通过碱基编辑在健康 HSPCs 中插入 VEXAS 突变，成功构建了人源化模型。该模型再现了患者细胞的多种特征，包括蛋白质稳态缺陷、细胞器超微结构改变、代谢变化以及体外分化和克隆形成能力的受限。

3. 人源化模型的体内研究：将 UBA1^mut或对照的 HSPCs 移植到免疫缺陷小鼠中，构建人源化模型。结果显示，UBA1^mut小鼠的人类细胞含量显著降低，B 细胞减少，髓系和 NK 细胞相对保留，且 HSPCs 表现出向髓系分化的倾向。

4. 单细胞 RNA 测序分析：对人源化模型小鼠的骨髓细胞进行单细胞 RNA 测序，发现 UBA1^mut细胞的淋巴样和红系分化轨迹提前终止，基因表达发生显著改变，炎症相关基因上调，细胞周期相关基因下调。同时，在患者的样本分析中也观察到了类似的转录组变化，进一步证实了模型的有效性。

5. 克隆优势的机制探究：通过竞争性移植实验，研究人员发现 UBA1^mut细胞通过分泌促炎细胞因子，对野生型 HSPCs 产生旁分泌毒性作用，导致野生型细胞逐渐耗尽，从而实现克隆优势。这种炎症微环境还会影响小鼠的造血功能，导致骨髓衰竭。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 VEXAS 综合征中克隆优势的机制，即 UBA1 突变的 HSPCs 具有炎症抗性和功能异常，通过其促炎后代破坏野生型 HSPCs 的功能，进而导致克隆优势的形成。这一机制可能也适用于其他获得性骨髓衰竭综合征、克隆性造血（CHIP）、骨髓增生异常综合征（MDS）等疾病，以及其他组织的生理性衰老过程。此外，研究还发现 VEXAS 的炎症微环境可能促使 HSPCs 早期向髓系分化并加速造血衰老。该研究为 VEXAS 综合征以及相关疾病的治疗提供了新的思路，联合靶向治疗抑制全身炎症并清除抗性突变克隆可能比单一治疗更有效，早期诊断和治疗有望减缓疾病进展。虽然人源化模型存在一定局限性，但仍然为进一步研究和开发疾病修饰疗法提供了重要的平台。

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