地塞米松治疗骨关节炎：是福还是祸？—— 探寻其双面性的关键研究

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《Scientific Reports》：Dexamethasone: a double-edged sword in the treatment of osteoarthritis

【字体：大中小】 时间：2025年04月08日 来源：Scientific Reports 3.8

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　　为探究糖皮质激素治疗骨关节炎（OA）的安全性与有效性问题，研究人员开展了地塞米松（DEX）和曲安奈德（TA）对软骨细胞作用的研究。结果显示，DEX 可短暂抗炎但有不良影响，TA 无抗炎效果。这为 OA 治疗中合理使用 DEX 提供了重要参考。

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　　骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是一种常见的关节疾病，严重影响患者的生活质量。目前，糖皮质激素（Glucocorticoids，GC）被广泛用于缓解 OA 症状，然而其安全性和有效性却备受争议。一方面，GC 能抑制炎症细胞因子、前列腺素和基质蛋白酶的合成与分泌，减少糖胺聚糖的流失；另一方面，长期使用 GC 可能导致软骨体积和厚度减少、OA 病情进展，还会对细胞活力、蛋白聚糖合成以及软骨形态和组织学产生不良影响。此外，GC 的治疗效果似乎还受到治疗剂量和持续时间的影响，不同年龄、物种和给药模型下，其安全性和有效性数据的解读也较为复杂。在这样的背景下，开展对 GC 治疗 OA 更深入的研究迫在眉睫。

来自维也纳兽医大学（University of Veterinary Medicine Vienna）等机构的研究人员进行了一项关于地塞米松（Dexamethasone，DEX）和曲安奈德（Triamcinolone acetonide，TA）治疗 OA 的研究，该研究成果发表在《Scientific Reports》上。此项研究意义重大，若能明确 DEX 和 TA 在治疗 OA 中的作用，将为临床治疗提供更科学的用药依据，有助于提高 OA 的治疗效果，减少不良反应的发生。

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研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，从雌性美利奴杂交羊获取原代软骨细胞进行培养（包括 2D 和 3D 培养）；其次，通过 qPCR、增殖实验、伤口愈合实验等评估细胞活力、增殖能力等指标；再者，利用下一代测序（Next-generation sequencing，NGS）和高分辨率质谱分析基因和蛋白质表达变化；最后，运用生物信息学工具（如 Ingenuity Pathway Analysis，IPA）对差异表达基因进行通路分析。

研究结果如下：

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DEX 与 TA 治疗效果比较：研究人员评估了不同剂量的 DEX 和 TA 对炎症软骨细胞的影响。结果发现，40nM 的 DEX 能显著下调炎症软骨细胞中 IL-6 和基质金属蛋白酶 - 3（Matrix metalloproteinase-3，MMP-3）的表达，而其他剂量的 DEX 和所有剂量的 TA 均未改善细胞因子对炎症基因表达的影响。且 DEX 和 TA 对炎症细胞的活力和增殖均无显著影响。由此确定 40nM 的 DEX 能可靠地产生抗炎反应，且无明显有害作用12。
DEX（40nM）对软骨细胞的治疗效果：40nM 的 DEX 治疗对健康和炎症软骨细胞的活力、增殖或伤口愈合能力无显著影响，也不影响衰老相关 β - 半乳糖苷酶（Senescence-associated β -galactosidase，SA-β -Gal）活性。但它能显著降低炎症软骨细胞中炎症介质 IL-6 和 MMP-3 的表达，同时也会下调健康软骨细胞中聚集蛋白聚糖（Aggrecan，ACAN）和 Ⅱ 型胶原蛋白（Collagen type 2，COL2）的表达3。
DEX（40nM）对炎症软骨细胞治疗效果的深入分析：通过 NGS 和高分辨率质谱分析发现，炎症刺激会导致炎症软骨细胞与健康软骨细胞相比，有 56 个差异表达基因（Differentially expressed genes，DEGs）（43 个上调，13 个下调）在 T24，111 个 DEGs（56 个上调，55 个下调）在 T48。40nM 的 DEX 治疗炎症软骨细胞后，T24 时有 168 个 DEGs（69 个上调，99 个下调），T48 时仅有 5 个 DEGs（4 个上调，1 个下调），表明 DEX 的抗炎作用迅速减弱。而 DEX 处理的细胞与健康细胞之间的差异随时间增加，从 T24 的 666 个 DEGs 增加到 T48 的 1317 个 DEGs。IPA 分析显示，DEX 治疗初期有抗炎作用，但到 T48 时，炎症反应仍持续，其抗炎效果令人担忧。同时，DEX 处理的细胞与健康细胞相比，细胞周期、有丝分裂和 ECM 稳态相关通路存在潜在干扰456。
重复 DEX（40nM 和 1μM）治疗的影响：重复给予 DEX 后，所有处理组细胞活力与健康对照组相比无变化，但增殖速度均显著减慢。炎症会显著增加细胞内活性氧（Reactive oxygen species，ROS）水平，DEX 无法逆转炎症细胞中 ROS 的升高。重复给予 DEX 会使健康软骨细胞中 SA-β -Gal 活性显著增加，而在炎症软骨细胞中未观察到这种现象。高剂量（1μM）DEX 可显著降低炎症软骨细胞中凋亡标记物 Caspase 3/7 的活性，而对健康软骨细胞无明显影响789。

研究结论和讨论部分指出，DEX 在低剂量时虽能短暂抗炎，但会对软骨细胞增殖、ECM 稳态产生时间依赖性的有害影响，并促进细胞衰老样表型。TA 在本研究中未显示出抗炎效果。DEX 治疗 OA 时，其治疗效果的短暂性以及对软骨细胞的潜在不良影响，提示在临床使用 DEX 治疗 OA 时需谨慎，尤其是考虑到其可能的长期不良反应。未来还需进一步研究 DEX 诱导软骨细胞衰老、静止或凋亡的精确机制，以及其在不同性别中的差异效应。这项研究为 OA 的临床治疗提供了重要参考，警示临床医生在使用 DEX 治疗 OA 时，需权衡其利弊，谨慎用药，同时也为后续相关研究指明了方向。

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