《GeroScience》:Endothelial IGF- 1R deficiency disrupts microvascular homeostasis, impairing skeletal muscle perfusion and endurance: implications for age-related sarcopenia
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为探究衰老相关肌肉减少症(sarcopenia)的发病机制,研究人员开展了以 “内皮 IGF-1R 缺乏对骨骼肌微血管稳态影响” 为主题的研究。结果发现内皮 IGF-1R 信号对维持微血管完整性、肌肉灌注和功能至关重要,这为对抗衰老相关肌肉衰退提供了潜在治疗策略。
在人口老龄化加剧的当下,衰老相关的肌肉减少症成为全球公共卫生领域的棘手难题。肌肉减少症会导致肌肉力量和质量下降,引发身体虚弱、行动不便、跌倒风险增加等一系列问题,给个人生活和社会医疗体系带来沉重负担。尽管其危害巨大,但目前有效的治疗手段却十分有限,关键原因在于对其发病机制的了解还不够深入。
胰岛素样生长因子 1(IGF-1)作为肌肉稳态的关键合成代谢调节因子,不仅能直接促进肌肉生长,还对维持血管功能意义重大。然而随着年龄增长,人体内循环 IGF-1 水平逐渐下降,这一变化与肌肉功能衰退密切相关。但 IGF-1 在维持骨骼肌微血管功能方面的具体作用机制,此前却鲜为人知。
为解开这一谜团,来自美国俄克拉荷马大学健康科学中心、匈牙利塞梅维什大学等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《GeroScience》杂志上,为衰老相关肌肉减少症的治疗带来了新的希望。
研究人员主要采用了以下关键技术方法:首先构建了内皮特异性 IGF-1 受体(IGF-1R)敲低小鼠模型(VE-Cadherin-CreERT2/Igf1rf/f小鼠),通过该模型模拟体内 IGF-1R 缺乏的状态;然后运用多种实验方法,如跑步机分级运动测试评估小鼠运动能力和耐力、激光散斑对比成像测量后肢肌肉血流、免疫荧光染色分析骨骼肌毛细血管化等,从不同角度探究内皮 IGF-1R 缺乏对骨骼肌功能的影响。
下面来看具体的研究结果:
- Rotarod 性能和疲劳抵抗:通过 Rotarod 测试评估运动协调和平衡能力,结果显示 VECAD×IGF-1R KD 小鼠与野生型(WT)小鼠在跌倒时间上无显著差异,表明内皮 IGF-1R 缺乏不影响运动协调或平衡。但在跑步机测试中,VECAD×IGF-1R KD 小鼠肌肉功率显著低于 WT 对照组,且雌性 KD 小鼠总做功减少更明显,这表明内皮 IGF-1R 信号缺失会损害肌肉耐力和疲劳抵抗能力,且雌性对这种功能下降更为敏感。
- 内皮 IGF-1R 敲低对骨骼肌力量的影响:对比 VECAD×IGF-1R KD 小鼠和 WT 小鼠的体重,发现二者无显著差异,说明内皮 IGF-1R 缺失不会引起明显的肌肉萎缩。然而,握力测试显示 VECAD×IGF-1R KD 小鼠最大前肢力量显著降低,这表明内皮 IGF-1R 信号在维持肌肉力量产生方面起着关键作用,可能是通过影响血管对肌肉功能的支持,而非直接导致肌肉萎缩。
- 体外肌肉力量评估:对分离的伸趾长肌进行体外肌肉收缩特性评估,结果显示 VECAD×IGF-1R KD 小鼠与 WT 小鼠在最大强直收缩力和比力方面无显著差异,这表明体内观察到的肌肉无力并非源于肌肉本身的内在缺陷,而是可能由血管支持和灌注受损等外部因素导致,进一步证实内皮 IGF-1R 对维持功能性肌肉输出至关重要。
- 内皮 IGF-1R 敲低对骨骼肌血流的影响:利用激光散斑对比成像技术测量股四头肌对乙酰胆碱(一种内皮依赖性血管扩张剂)的血流反应。结果显示,基线时 WT 和 KD 小鼠的静息灌注水平相当,但在乙酰胆碱灌注后,WT 小鼠血流显著增加,而 KD 小鼠血管舒张反应明显减弱,总灌注变化的曲线下面积(AUC)也显著降低,这表明内皮 IGF-1R 信号对调节骨骼肌灌注至关重要,其缺失会导致血管舒张能力下降,进而影响运动表现和肌肉耐力。
- 内皮 IGF-1R 敲低对主动脉内皮依赖性血管舒张的影响:在分离的主动脉环实验中,VECAD×IGF-1R KD 小鼠对乙酰胆碱(ACh)和三磷酸腺苷(ATP)诱导的血管舒张反应显著减弱,而对一氧化氮(NO)供体硝普钠(SNP)的反应无明显差异,这表明内皮 IGF-1R 信号缺失会损害大血管功能,且这种血管功能障碍是由内皮驱动的,与骨骼肌微循环中的微血管功能障碍一致。
综合研究结果和讨论部分,该研究证实了内皮 IGF-1R 信号在维持骨骼肌血管化、灌注和功能方面起着不可或缺的作用。内皮 IGF-1R 缺乏会导致微血管稀疏、功能性充血受损和肌肉耐力下降,但不会引起明显的肌肉萎缩。这一发现为衰老相关肌肉减少症的发病机制提供了新的见解,提示早期微血管损伤可能先于明显的肌肉萎缩发生,有望作为肌肉减少症风险的生物标志物。同时,该研究还表明增强 IGF-1 信号、改善内皮功能或促进血管生成的干预措施,可能有助于减轻血管因素对肌肉减少症的影响。例如,有氧运动和饮食干预等非药物方法,已被证明可以提高内源性 IGF-1 水平,支持血管健康,为延缓或缓解衰老相关肌肉衰退提供了新的方向。
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