胶质瘤是最具侵袭性的原发性脑肿瘤之一，尽管手术、放疗和化疗技术不断进步，患者预后仍然极差，中位生存期不足15个月。这种治疗困境主要源于胶质瘤细胞对常规治疗的抵抗性，以及其逃避程序性细胞死亡（包括铁死亡）的能力。铁死亡作为一种铁依赖性的细胞死亡形式，其特征是脂质过氧化物的积累，与凋亡和坏死截然不同。近年来，靶向铁死亡已成为胶质瘤治疗的新策略，但胶质瘤细胞普遍表现出对铁死亡诱导剂的抵抗性，其分子机制尚不完全清楚。

与此同时，代谢重编程是肿瘤细胞的标志性特征之一。在胶质瘤中，支链氨基酸（BCAA）代谢异常活跃，其中支链氨基酸转氨酶1（BCAT1）作为该代谢途径的关键限速酶，其高表达与胶质瘤恶性进展和不良预后密切相关。去乙酰化酶SIRT5作为sirtuin家族成员，具有独特的去琥珀酰化活性，在多种肿瘤中表现出双重作用，但其在胶质瘤中的功能仍存在争议。

针对这些关键科学问题，江西省人民医院的研究团队在《Cell Death and Disease》发表了重要研究成果。研究人员综合运用了细胞增殖检测（CCK-8、EdU染色和克隆形成实验）、蛋白质组学和代谢组学分析（TMT标记质谱和LC-ESI-MS/MS）、免疫共沉淀（Co-IP）和GST pull-down实验、免疫荧光和免疫组化（IHC）技术，以及裸鼠异种移植模型等关键技术方法。临床样本来源于上海芯超生物科技有限公司提供的组织微阵列。

研究结果显示，SIRT5在胶质瘤组织和细胞系（U251和U87）中表达显著上调，且与肿瘤恶性程度呈正相关。通过晶体紫染色、EdU掺入和克隆形成实验证实，SIRT5敲除显著抑制胶质瘤细胞增殖，而其过表达则促进细胞生长。更重要的是，SIRT5敲除使胶质瘤细胞对铁死亡诱导剂磺胺嘧啶（SAS）的敏感性增加，IC₅₀值从496.5μM降至338.5μM（U251细胞），同时伴随GSH水平下降和脂质过氧化产物（MDA、LPO）积累。

通过TMT蛋白质组学和代谢组学分析，研究人员发现SIRT5敲除显著影响支链氨基酸代谢通路。进一步机制研究表明，SIRT5可直接结合并去琥珀酰化BCAT1蛋白的K39位点。这种翻译后修饰抑制了E3泛素连接酶CHIP与BCAT1的相互作用，从而阻止BCAT1通过泛素-蛋白酶体系统降解。BCAT1 K39R突变体（模拟去琥珀酰化状态）显示出更强的稳定性和更弱的CHIP结合能力。

功能挽救实验证明，在SIRT5敲除的胶质瘤细胞中过表达BCAT1，可逆转细胞增殖抑制和铁死亡敏感性。裸鼠移植瘤模型显示，U87-shSIRT5细胞形成的肿瘤体积显著小于对照组，而BCAT1过表达可恢复肿瘤生长。临床样本分析证实，SIRT5和BCAT1表达水平在高级别胶质瘤中显著升高，且与患者不良预后密切相关。

在讨论部分，研究人员强调该研究首次揭示了SIRT5通过去琥珀酰化修饰调控BCAT1蛋白稳定性的分子机制。这一发现不仅阐明了SIRT5在胶质瘤中的促癌作用，还为理解肿瘤代谢重编程与细胞死亡抵抗之间的关联提供了新视角。特别值得注意的是，SIRT5/BCAT1轴通过维持GSH/GPX4抗氧化系统功能，赋予胶质瘤细胞铁死亡抵抗性，这为开发针对胶质瘤铁死亡敏感性的联合治疗策略提供了理论依据。

该研究的临床意义在于，SIRT5和BCAT1的表达水平可作为胶质瘤诊断和预后的潜在生物标志物。针对SIRT5-BCAT1信号通路的靶向干预，如开发SIRT5特异性抑制剂（如MC3482）或阻断BCAT1琥珀酰化修饰，可能成为克服胶质瘤治疗抵抗的新途径。研究人员也指出，鉴于sirtuin家族成员功能的复杂性和组织特异性，未来需要进一步探索SIRT5在不同肿瘤微环境中的精确调控网络。

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