在当今社会，糖尿病尤其是 2 型糖尿病（T2D）已成为严重威胁人类健康的全球性公共卫生问题。它受遗传和环境等多种因素影响，近年来研究发现其存在不同的病理生理亚组 。然而，目前对于 T2D 的个性化风险因素探究仍不够深入，如何实现精准治疗也有待解决。为了攻克这些难题，来自复旦大学等研究机构的研究人员开展了一项关于微生物组 - 代谢组动态变化与血糖控制受损及生活方式改变的关联研究，其研究成果发表在《Nature Medicine》上，为 T2D 的管理带来了新的希望。
研究人员采用了多种关键技术方法。在样本选取上，分析了来自两个瑞典队列（IGT 和 SCAPIS 队列）共 1167 个样本，同时涉及以色列、英国双胞胎等其他队列 。通过粪便微生物组分析和血浆代谢组学检测，运用梯度提升决策树（GBDT）等机器学习方法进行数据整合和分析，探究各因素与代谢物之间的关系。
研究结果如下：

1. 血浆代谢物的决定因素：对瑞典两个队列的血浆样本进行代谢组学分析，测量并注释了 978 种血浆代谢物。利用 GBDT 算法评估临床表型、微生物组和饮食对代谢物的预测能力，发现 645 种代谢物与至少一个特征组显著相关，其中肠道微生物组对血液代谢物变异的贡献近三分之一，远超健康个体 。

2. 微生物组相关代谢物的稳健预测：运用五种不同方法对 197 种微生物组相关代谢物进行预测和验证，结果显示微生物组 - 代谢组关联在不同分析流程、计算方法和人群中具有一致性。在以色列和瑞典队列中，发现 15 种代谢物受微生物组的预测存在差异，可能与两国人群的饮食习惯不同有关。此外，通过无菌（GF）和常规饲养（CONV - R）小鼠实验，进一步证实了部分微生物组相关代谢物与肠道菌群的紧密联系 。

3. 血糖控制受损个体的分子特征：研究发现，与正常糖耐量（NGT）对照组相比，不同程度血糖控制受损（孤立性空腹血糖受损（IFG）、孤立性糖耐量受损（IGT）、联合糖耐量受损（CGI）和 T2D）的个体血浆中分别有 64、510、450 和 585 种代谢物水平显著改变，共确定了 759 种与血糖控制受损相关的潜在代谢物。这些代谢物与肥胖、心力衰竭等多种疾病相关，且基于代谢组的分类器在区分 CGI 和 T2D 与 NGT 方面表现优异 。

4. 饮食 - 微生物群相互作用影响血糖控制：通过 SHapley Additive exPlanation（SHAP）方法进行特征归因分析，发现特定的宏基因组物种（MGSs）和生活方式因素对影响血糖控制的血浆分子特征有潜在影响。如 Hominifimenecus microfluidus 和 Blautia wexlerae 通过马尿酸盐（hippurate）相互作用，影响代谢过程。此外，研究还揭示了不同代谢物与葡萄糖和胰岛素指标的关系 。

5. 生活方式对糖尿病相关代谢物的特异性调节：分析两个纵向试验（饮食干预和运动干预）的血浆代谢组数据，发现约 65.9% 与 T2D 相关的代谢物可通过特定饮食或运动干预发生改变，但不同代谢物对不同干预方式的反应各异。例如，一些代谢物仅在饮食干预后发生逆转，而另一些则仅对运动有反应 。
   研究结论和讨论部分指出，研究识别出 502 种与血糖控制改变相关的代谢物，其中 143 种与肠道微生物组相关，表明微生物组 - 代谢组的紊乱对血糖控制变化有重要影响。这些微生物组相关代谢物有望作为 T2D 的生物标志物或治疗靶点。同时，研究还强调了生活方式干预对 T2D 管理的重要性，不同生活方式干预对代谢物的影响存在差异，联合生活方式改变可能实现最佳健康效益。然而，该研究也存在局限性，如横断面研究设计、仅对空腹样本进行单次代谢组学分析等。未来需要更多纵向研究来进一步验证这些代谢物在预测疾病发展方面的潜力。总体而言，这项研究为深入理解 T2D 的发病机制和开发新的治疗策略提供了重要依据，为 T2D 的防治开辟了新的方向。

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